[发明专利]4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法

说明书

本发明提供了一种采用固定床催化法使化合物nt01与化合物nt02反应制备化合物I的方法。本发明提供的方法与现有技术相比，具有操作简单，不仅避免反应后的过滤操作，还可以精准地控制物料在催化剂表面的停留时间，减少副反应，显著提高反应的收率的有优点。

技术领域

本申请属于药物化学技术领域，尤其是涉及一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。

背景技术

碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物具有广泛的生物活性，已经被证实对埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、亨德拉病毒、冠状病毒等多种病毒有抑制作用。

此类核苷化合物的结构与天然核苷十分相似，无法被病毒识别，可以抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性并与核苷酸竞争性掺入病毒DNA链中，从而终止或抑制病毒DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。瑞德西韦(Remdesivir)是众多吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物之一，是一种广谱的抗病毒化合物。也是目前被FDA批准的唯一一款作为新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)感染的治疗药物。

目前瑞德西韦合成路线报道较少，其关键步骤是D-核糖酸内脂片段与杂环片段的连接。文献J.Med.Chem.2017,60,1648-1661以及CN107074902报道了其相关合成。其合成路线如下所示：

CN111574523A也报道了采用4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪作为中间体代替X取代的杂环片段化合物2制备瑞德西韦的具有收率高，反应条件温和的优点。

从公开的路线上看，4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(如式I)是制备瑞德西韦用到的关键中间体。

CN 111533747 A公开了采用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂，一锅法制备4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法，该方法操作复杂，收率为66％左右，收率较低，三废污染大。

CN110092787A公开了在乙醇溶液中，1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐与醋酸甲脒和K₃PO₄，加热回流反应16h制备4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法收率55.9％，路线如下：

该方法收率低，反应时间长。

WO2007056170公开了如下制备4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法：

该方法反应步骤较长，条件苛刻，操作繁琐，三废较多，总收率较低，也不适合工业放大生产，并且最后一步反应由1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐转化成目标化合物4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪时，反应时间长达18h，后处理繁琐。并且该方法使用了大量的磷酸钾，在生产上转化为磷酸盐固废，环境污染大，处理困难，不适合工业化生产应用。

4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是制备碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物包括瑞德西韦的关键中间体，然而目前公开的关于4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的指标方法较少，并且现有的方法存在收率低，反应时间长，环境污染大等问题，开发出收率高，适合工业化生产的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法变得尤为重要。

发明内容

为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种收率高，副反应少，操作简单的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。