[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺

说明书

本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺，步骤一：起始原料6‑氯尿嘧啶的制备；步骤二：2‑((6‑氯‑2，4‑二氧代‑3，4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基)甲基)苯腈的制备；步骤三：2‑[(6‑氯‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]苯甲腈的制备；步骤四：阿格列汀的制备；步骤五：苯甲酸阿格列汀的制备。本发明通过以价格便宜且易得的6‑氯脲嘧啶、α‑溴邻甲基苯甲腈、(R)‑3‑氨基哌啶为原料，通过烷基化、甲基化、亲和取代以及成盐等反应合成了苯甲酸阿格列汀；该合成路线原料廉价易得，降低了合成的成本，且各步都是经典反应，易于合成改进；改进后的工艺原料成本低廉，操作简单，反应条件温和，后处理简单，适合工业生产。

技术领域

本发明涉及糖尿病治疗技术领域，具体为一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺。

背景技术

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的异质性、代谢性的困扰全球的慢性终身疾病，是由于胰岛素分泌不足和(或)胰岛素作用缺陷所致的一种以慢性高血糖为主要表现的临床综合征，会引发动脉粥样硬化，亦是心脑血管疾病和冠心病的重要危险因素，严重者可导致死亡；药物治疗是糖尿病治疗的主要方法，除去少数饮食、运动控制病情的Ⅱ型糖尿病患者外，都需要依靠药物治疗，糖尿病类药物分为中成药和西药，以西药治疗为主导，中成药辅助治疗，西药类糖尿病药物又主要分为口服降糖西药和胰岛素两大类；Ⅱ型糖尿病患者临床常用的口服降糖药主要有磺酰脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和苯甲酸衍生物。

阿格列汀是一种有效的口服特异性DPP-Ⅳ抑制剂，能够高度选择性的、显著性的抑制DPP-Ⅳ，延缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的灭活，具有很强的靶向特异性；Alogliptin对于Ⅱ型糖尿病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，适宜口服，表现良好耐受性的同时不会引起病人体重的增加，也不会带来低血糖的风险，对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，具有临床意义，逐渐成为目前越来越受欢迎的Ⅱ型糖尿病药物，其市场需求量越来越大；因此优化其合成工艺以使其更适合工艺化生产，具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺，具备合成路线原料廉价易得，降低了合成的成本，且各步都是经典反应，易于合成改进；改进后的工艺原料成本低廉，操作简单，反应条件温和，后处理简单，适合工业生产的优点，解决了现有的合成工艺原料成本较高，操作复杂，后处理较为繁琐的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺，

步骤一：起始原料6-氯尿嘧啶的制备，采用丙二酸和N-甲基脲为原料，先环合得到1-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，再与三氯氧磷反应得到目标产物3-甲基-6-氯尿嘧啶；

步骤二：2-((6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯腈的制备，将步骤一中得到的起始原料取10g(68mmol)加入到500mL单口圆底烧瓶中，室温25℃用100mLN，N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，待溶解后搅拌条件下缓慢滴加8.08g(80mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌0.5小时，将13g(66mmol)2-氰基溴苄溶于35mLDMF溶液中并缓慢滴加进反应液中，搅拌条件下反应8h，TLC检测无原料点后停止反应；将反应液中的N，N-二甲基甲酰胺适量旋干后倒入相当于溶剂体积8倍量的冰水中，冷却析晶，抽滤得白色固体2，TLC检测为单一斑点，干燥后称重；