[发明专利]5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物合成方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，本发明涉及5‑卤代‑4硫‑2’,3’‑O‑二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物合成方法。本发明提供了一种以5‑卤代脱氧尿苷为原料，以NaHS为硫化剂，在丙酮：水(V:V＝3:1)的溶液中发生化学反应，最终得到化合物c；反应过程味道极小，反应迅速(通常30分钟内完成)，产率高，后处理简单的一类新化合物5‑卤代‑4硫‑2’,3’‑O‑二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的高效合成方法。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，本发明涉及5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的高效合成方法。

背景技术

1988年，Elion和Hitchings因“发现了药物治疗的重要原则”获得诺贝尔生理学或医学奖，这些原则促进了一系列新的核酸衍生物的开发(The Nobel Prize in Physiologyor Medicine 1988-Press Release.Nobel Media AB[EB/OL].http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1988/press.html.)，其中他们开发的6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine,6-tGua)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)和硫唑嘌呤(azathioprine)核酸衍生物在治疗白血病和抑制移植器官排斥等疾病中表现出出色的化疗效果(Elion G B.The purine path to chemotherapy[J].Science,1989,244(4900):41-47.)。硫化后的天然核苷化合物与天然核苷相比，在生物活性方面表现出独特的性质，研究表明含有硫羰基的核苷类化合物其嘧啶碱基上4-位羰基氧被硫取代后吸光度变大，最大吸收峰红移，对光极其敏感(霍书华，李德鹏，王健，等.分子科学学报，2013，29(5):392－396.)，使DNA分子对长波紫外线(UVA)或近紫外线光敏感。其中4-硫代脱氧核苷类似物对紫外线很敏感,可作为潜在抗肿瘤药物，尤其是与近紫外光(UVA)结合后可用于治疗皮肤癌(Pridgeon SW，Heer R，Taylor GABr.J.Cancer 2011,104,1869.)。

基于硫代核苷这些独特的生物学性质，激发了科学家对新型硫代核苷化合物合成的兴趣。

对于新化合物5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的合成目前还未有报道。在合成新化合物5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的过程中，尝试使用过去常用的硫化手段，例如使用劳森试剂硫化合成、硫代乙酸硫化合成、五硫化二磷硫化合成。虽常用的三种硫化手段都有新化合物5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的生成，但反应过程存在一定的缺陷。其中，1)劳森试剂硫化法存在反应温度过高(90℃左右)，后处理困难，难以通过柱层析得到纯产物；2)硫代乙酸硫化法存在反应时间过长(通常过夜)，硫代乙酸味道极大，后处理复杂，尤其柱层析时，会分离得到难闻的副产物。此外当硫代乙酸做硫化剂合成新化合物5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物时，发现产率较低；3)五硫化二磷硫化法存在反应温度过高等缺点。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的高效合成方法。该合成方法条件温和，反应高效，后处理简单。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物；具有通式(c)结构：

其中，X＝F、Cl、Br、I。

上述5-卤代-4硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的具体结构式如下：