[发明专利]甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，以化合物(I)和化合物(II)为起始原料，可用于制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)、甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)、甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1R,2R,4S)和甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1S,2S,4R)中任意一种物质，为甲苯磺酸艾多沙班原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，且该制备方法适合商业化，生产的甲苯磺酸艾多沙班原料药纯度高，具有重大的意义与实用的价值，有利于甲苯磺酸艾多沙班的原料药生产和药品质量控制。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法。

背景技术

甲苯磺酸艾多沙班(Edoxaban)，化学名为N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-((二甲氨基)羰基)-2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰基)氨基)环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物，甲苯磺酸艾多沙班(1S，2R，4S)的结构式为:

2015年1月8日由日本第一三共公司开发的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物(edoxaban tosylate monohy—drate，商品名：Savaysa)经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药是一种口服一日一次的选择性凝血因子Xa抑制剂，用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)。

在药物的合成过程中以及药物降解过程中都容易产生杂质，从而对药品质量产生严重的影响。经检测，市售甲苯磺酸艾多沙班的活性成分为N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-((二甲氨基)羰基)-2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰基)氨基)环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物(1S,2R,4S)，甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体是主要的合成工艺杂质，甲苯磺酸艾多沙班对映异构体即甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的结构式为：

甲苯磺酸伊多沙班非对映(差向)异构体的结构式有两种，即甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1R,2R,4S)和甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1S,2S,4R)，其结构式分别如下所示：

甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体会影响原料药及相关制剂的质量，因此对甲苯磺酸艾多沙班异构体制备方法的研究具有重大意义，有效的控制该杂质含量是急需解决的问题，由此带来的如何制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体作为对照品，对于控制甲苯磺酸艾多沙班的药品质量是重中之重，但目前行业内并没有制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班及其对映异构体和差相异构体的方法。

发明内容

本发明针对背景技术中的不足，提供了一种高纯度的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法,可用作对照品以提高药品质量。

为实现上述目的，本发明技术解决方案如下：

甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，可用于制备甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)、甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)、甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1R,2R,4S)和甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1S,2S,4R)中任意一种物质。

甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的制备方法，包括以下步骤：