[发明专利]一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法

说明书

本发明提供了一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以水为溶剂，化合物Ⅲ和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O‑烷基化反应，再提纯后得到化合物V；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11‑11.5，温度为35‑38℃。烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。本发明采用氢氧化钾，并控制氯乙酸/氯乙酸钾的投料摩尔量为化合物Ⅲ摩尔量的1.5倍，在35‑38℃，PH11.0‑11.5的环境下反应，更容易控制化合物Ⅶ、Ⅷ及其它副产物的产生，于酸性条件下析晶后，HPLC检测纯度达到73％，再经过简单的两步分离提纯后，HPLC检测纯度达到97％。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法。

背景技术

碘佛醇是一种常用的造影剂，目前国内外常用的碘佛醇合成工艺主要为以下路线：

以化合物Ⅰ作为原料，经过与氯乙酰氯酰化，得到化合物Ⅱ，再经过水解后得到化合物Ⅲ，在碱性环境下与氯乙醇反应得到碘佛醇(化合物Ⅳ)。

其中化合物Ⅱ水解至化合物Ⅲ的过程中，水解产生的氯乙酸(氯乙酸钠)(Ⅵ)，氯乙酸(氯乙酸钠)与化合物Ⅲ在碱性环境下，会不可避免地产生化合物Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，具体反应如下方程式所示：

而本发明则主要说明了如何进行化合物Ⅴ的制备以及分离提纯，从而方便造影剂碘佛醇的杂质研究工作。

化合物V：

化学名：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸

结构式：

分子式：C₁₈H₂₂I₃N₃O₁₀

分子量：821.0984

发明内容

本发明的目的是提供一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以解决现有技术的不足。

本发明采用以下技术方案：

一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以水为溶剂，化合物Ⅲ：N,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O-烷基化反应，再提纯后得到化合物V：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11-11.5，温度为35-38℃。

进一步地，烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。

进一步地，具体包括如下步骤：化合物Ⅲ加入水中，以化合物Ⅲ摩尔量计，加入1倍摩尔量的氢氧化钾，溶清后加入1.5倍摩尔量的氯乙酸或者氯乙酸钾，拌均匀后再加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾，于35-38℃下搅拌反应，反应过程中滴加氢氧化钾溶液维持反应体系PH在11-11.5，反应完成后，反应液于酸性条件下析晶，并进行分离提纯，得到化合物V。

进一步地，水的质量是化合物Ⅲ的质量的3.5-4.5倍。

进一步地，反应液于酸性环境下析晶具体包括如下步骤：反应液降温至20℃，滴加盐酸调节PH至3-3.5后，降温至15℃析晶6h，抽滤，滤饼烘干，得到白色固体。

进一步地，分离提纯具体包括如下步骤：