[发明专利]一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑氟咪唑并[1,2‑A]吡啶的合成方法，该合成方法的合成路线采用4‑氟吡啶‑2‑胺为原料，35℃条件下，向溶剂中加入氯乙醛水溶液和碱，在微通道反应器中反应5‑10分钟后，通过酸化后处理成盐，得到7‑氟咪唑并[1,2‑A]吡啶的草酸盐；将草酸盐分散在二氯甲烷中，再依次通过游离、纯化和浓缩步骤得到纯净的终产物7‑氟咪唑并[1,2‑A]吡啶。本发明合成方法路线短，原料易得，易于操作，有效提高了转化率和安全性。后处理操作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，只需要成盐、游离就能纯化产品，本发明在生产过程中产生的废料少，符合环保要求，对于实际放大生产具有重要的参考和实用价值。

技术领域

本发明涉及有机合成方法技术领域，属于医药中间体合成领域，具体的说是涉及一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法。

背景技术

7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶是一种重要的医药中间体，广泛应用于肿瘤性疾病的治疗药物的合成。分子式为C₇H₅FN₂，分子量为136.129，CAS号为 1260903-17-0。JAK是英文Janus Kinase的缩写，是一类酪氨酸激酶，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。依据专利 GB201809836A·2018-06-15；GB201817344A·2018-10-25，JAK抑制剂化合物的结构式如下：

从化合物的基本结构看，咪唑并[1,2-A]吡啶环是其基本母核，从逆合成分析和文献检索看，化合物7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶是此类分子的关键中间体。合成路线1：

合成路线2：

从市场调研结果可以看出，7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的国内外供应商数量非常有限，且这些供应商目前的在售产品纯度普遍偏低，价格昂贵。目前，尚无文献记录的7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，因此，本领域迫切需要一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的制备方法。

发明内容

鉴于以上合成方法的短缺，本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种使用连续流微反应器装置合成7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的工艺方法，用于解决现有技术中的问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种7-氟咪唑并 [1,2-A]吡啶的合成方法，该合成方法的合成路线采用4-氟吡啶-2-胺为原料， 35℃条件下，向溶剂中加入氯乙醛水溶液和碱，在微通道反应器中反应5-10 分钟后，通过酸化后处理成盐，得到7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的草酸盐；将草酸盐分散在二氯甲烷中，再依次通过游离、纯化和浓缩步骤得到纯净的终产物 7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶。

本发明7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法具体包括如下步骤：

步骤1：反应式为：

(1)将原料4-氟吡啶-2-胺溶于8倍体积的THF中，浓度1.12mol/L，作为Feed 1；

(2)碳酸钠饱和水溶液，浓度1.14mol/L，作为Feed 2；

(3)40％氯乙醛水溶液，浓度6mol/L，作为Feed 3；

(4)搭建装置为连续流微反应器，将Feed 1、2、3的流量比设置为 4.8:9.6:1，反应温度为30±5℃，反应停留时间5-20分钟，开启进样泵，反应开始；

(5)反应结束后，降温至20℃，加入少量乙酸乙酯并搅拌充分，静置分液；水相含有大量杂质和少量的产物，当作废液处理，有机相用半饱和氯化钠洗涤一次，除去大部分水溶性杂质，用无水硫酸钠干燥，过滤得到澄清溶液；