[发明专利]一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法

权利要求书

1.一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，包括：化合物2的合成、化合物4的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成、化合物9的合成、化合物10的合成、化合物11的合成、化合物12的合成；其特征在于：所述化合物2的合成：麦氏酸(40g,277.8mmol)、原甲酸三甲酯(147g,1.387mol)，使用500ml三口烧瓶，依次加入原料，搅拌条件下缓慢升温至90°C反应，反应结束，溶液搅拌条件下缓慢冷却至室温，待结晶后过滤，石油醚/乙酸乙酯=5/1对产物进行重结晶，干燥即可得到淡黄色的产品化合物2；所述化合物4的合成：对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)、丙酮(118.2g,20.37mol)，使用500ml三口烧瓶，依次加入原料，搅拌条件下，缓慢加入搅碎的氢氧化钾粉末(15.12g,0.27mol)，待溶液变为乳白色，缓慢滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，溶液温度始终维持在40°C以下，滴加完毕后，室温搅拌3h，反应完成后，减压浓缩反应溶液，过滤，取固体，5%碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，干燥得到化合物4；所述化合物5的合成：量取(300mL,3.925mol)异丙醇于500ml三口烧瓶中，依次加入化合物2(16g,86.1mmol)、化合物4(16.2g,89.5mmol)，搅拌条件下升温至80°C，恒温反应2h，反应结束，搅拌条件下缓慢冷却，过滤，异丙醇洗涤，石油醚洗涤、干燥即可得到浅黄的产品化合物5；所述化合物6的合成：量取(500mL,3.15mol)的二苯醚于1L的三口烧瓶中，预热至220°C，机械搅拌条件下缓慢加入化合物5(56g,167.2mmol)，待反应完毕后，机械搅拌条件下缓慢冷却至50°C，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到棕色的粉末产品化合物6；所述化合物7的合成：量取(114mL,1.55mol)氯化亚砜于250ml三口烧瓶中，加入化合物6(10g,43mmol)，干燥条件下升温至100°C下回流，待反应结束后，减压蒸出氯化亚砜，使用二氯甲烷溶解产物，搅拌条件下使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性，静置分液，二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，甲基叔丁基醚重结晶得黄色粉末状产品化合物7；所述化合物8的合成：量取(200mL,5.2mol)氨水于500ml三口烧瓶，加入化合物7(10g,39.8mmol)，转子搅拌条件下缓慢升温至60°C，待反应完毕，溶液静置冷却至室温，过滤取固体，滤液使用二氯甲烷萃取两次，浓缩，与过滤固体合并，得到浅黄色的产品化合物8；所述化合物9的合成：间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)，碳酸钠(16.0g,0.15mol)，氢氧化钠(8g，0.2mol)，依次加入1000mL三颈烧瓶中，冰浴搅拌，温度降至5°C，冷藏备用；量取(300ml)水于500ml三口烧瓶中，依次加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)，冰浴下搅拌均匀，滴加亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol)，降温至-5～10°C，滴加浓盐酸，反应30min～lh，边搅拌滴加到冷藏的氯苯酚水溶液中，反应4～8h，调节pH至6，加入甲酸铵(63g,1.0mol)和锌粉(32.5g,0.5mol)，常温水浴条件下搅拌过夜，溶液过滤并取滤饼，滤饼使用乙酸乙酯冲洗，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，浓缩的到化合物9；所述化合物10的合成：量取(120ml，1.55mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口烧瓶中，加入化合物9(30g,0.21mol)，冰浴条件下滴加吡啶(29.04g,0.37mol)，滴加完毕后搅拌10min，滴加氯甲酸苯脂(35.06g，0.21mol)，控制溶液温度在20°C以下，滴加完毕，常温搅拌2h，滴加入水(120ml)中搅拌30min，过滤取固体，石油醚洗涤，干燥得化合物10；所述化合物11的合成：量取(70ml,0.9mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口烧瓶中，加入化合物10(30g，0.11mol)，冰浴搅拌条件下加入环丙胺(12.21g，0.21mol)，室温搅拌4h，滴加入水(70ml)中搅拌30min，抽滤取固体，石油醚洗涤，干燥得化合物11；所述化合物12的合成：在150ml三颈烧瓶中，投入化合物11(5g，22.12mmol)、化合物8(4.34g,18.42mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(90ml,1.16mol)、碳酸钾(7.54g,54.73mmol)、碘化亚铜(0.17g，0.91mmol)，氮气保护条件下搅拌1h，升温至70°C，待反应完全，缓慢冷却至20°C，滴加水(90ml)搅拌1h，抽滤得化合物12粗品，甲醇重结晶得到白色晶体化合物12。