[发明专利]一种卤素取代的拉曲替尼化合物

说明书

本发明涉及一种卤素取代的拉曲替尼化合物，包括放射性卤素原子或非放射性卤素原子标记的拉曲替尼硫酸氢盐化合物。所述的化合物包括结构式如下的化合物：(R，S)‑3‑^18/19F‑Larotrectinib或(R，R)‑3‑^18/19F‑Larotrectinib硫酸氢盐化合物、消旋‑3‑^18/19F‑Larotrectinib硫酸氢盐化合物，或类氟代羟基吡咯烷化合物、或类氟代羟基哌啶烷化合物。与现有技术相比，本发明研发出了新型的TRK PET探针，合成工艺路线简短，产物分离纯化方便，放化得率好，产物纯度(包括放射化学纯度)高。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种卤素取代的拉曲替尼化合物及其制备方法和用途。

背景技术

Larotrectinib是由Loxo Oncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，这种TRK小分子抑制剂对TRK有很强的选择性，通过抑制TRK信号通路，larotrectinib可以抑制肿瘤的生长。larotrectinib是一种口服的强力TRK抑制剂，在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，其适应症分布于13种不同肿瘤类型，并且具有良好的耐受性，对多种成人和儿童实体瘤有效，包括唾液腺癌(salivary)、婴儿纤维肉瘤癌(infantile fibrosarcoma)、肺癌(lung)、甲状腺癌(thyroid)、结肠癌(colon)、黑色素瘤(melanoma)、胆管癌(cholangio)、肠胃癌(GIST)、乳腺癌、以及各种肉瘤癌(sarcoma)。美国FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已经授予larotrectinib孤儿药资格和突破性药物资格认定。Larotrectinib有望成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药。Larotrectinib的结构如下所示：

然而，目前对于药物分子在体内的分布及疗效评价，通常采用发射正电子的放射性药物18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)，间接评价药物对肿瘤及相关疾病的疗效，而且，发射正电子的放射性药物18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)在非肿瘤组织和炎症细胞成分中也有较高的FDG吸收，致使FDG用于肿瘤显像时可能因为存在炎症而造成肿瘤诊断的假阳性结果。因此，如何在活体内在线示踪Larotrectinib在人体内或动物体内分布以及实体瘤中的状况，直观判断Larotrectinib在肿瘤中的生理功能，评判其疗效及其愈后效果，这是一个棘手的难题。

PET(Positron emission tomography)是一种非浸入性显像技术，具有在活体内分子水平上实现药物分子生理生化功能、药理学过程的可视化和定量化评估。Larotrectinib分子作为一种原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的小分子抑制剂，对TRK有很强的选择性，可用作PET显像分子，精准定位Larotrectinib分子在活体内评价肿瘤状况，实现在线示踪Larotrectinib分子在动物或人体内分布以及实体瘤中的状况，直观判断Larotrectinib在动物体、人体内以及肿瘤中的生理功能和药理学过程，评判其疗效及其愈后效果。文献CN109705124A、CN109942582中公开了一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法，但文献制备路线长，尤其是标记前体的合成复杂，阻碍了氟标记Larotrectinib临床应用，目前尚未见有更为有效的技术手段。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种血液中的半衰期也延长，代谢稳定性增加的卤素取代的拉曲替尼化合物。