[发明专利]一种6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，尤其涉及6‑氨基‑4‑(4‑苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉（QNZ）衍生物及其制备方法和应用。本发明通过在喹唑啉母环的6位引入倒置氰基丙烯酰胺的结构单元，构建了一系列基于与胞内巯基蛋白可逆的共价加成反应打破癌细胞内的氧化还原平衡，进而杀死癌细胞的QNZ类活性化合物。通过这种可逆的反应有望改善活性化合物与靶点在体内的接触时间，从而提高药效和选择性。本发明、在人结肠癌细胞SW620中的IC50值只有74 nM（作用48 h）,而在正常细胞株中的IC50值接近30μM,具有较优的增殖抑制活性和选择性。本发明通过后续机制研究发现QNZ‑C通过促进胞内ROS生成将细胞周期阻滞在G2/M期进而诱导细胞凋亡。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉(QNZ)衍生物及其制备方法和应用。

背景介绍

喹唑啉杂环是很多药物结构中重要的核心骨架，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等非常广谱的生理活性。近年来在基于喹唑啉骨架的药物优化设计工作中也发现了很多具有促氧化作用的喹唑啉类抗癌先导化合物。其中，6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉QNZ，由于其优异的NF-κB抑制活性而成为明星分子，最近的研究发现它同时具有抑制癌细胞增殖的活性,其化学结构式如下：

值得注意的是，基于ROS调控的癌症治疗药物中，有很多都具有Michael受体单元(ɑ,β-不饱和羰基结构单元)。Michael反应是Michael.A在1887年改进2，3-二溴丙酸乙酯与丙二酸二乙酯的反应时发现的。近年来，Michael加成反应不仅成为增加碳链的有效手段，而且已成为药物设计的研究热点。2013年，治疗成人复发型多发性硬化症(MS)的口服药富马酸二甲酯的上市，使Michael受体作为药效基团成为轰动。阿法替尼(Afatinib)等第二代EGFR靶向抗肿瘤药物的上市，无疑将基于Michael受体作为药效团的药物设计推上另一个高潮。通常情况下，Michael受体化合物通过巯基的烷基化(共价加成)反应靶向含巯基Michael亲核体，一般来说，Michael受体可以靶向含巯基的反应底物，与其发生共价加成(烷硫基化)反应。已知硫醇与α-氰基-ɑ,β-不饱和羰基化合物的迈克尔加成反应可以在生理pH下快速且可逆地进行。这些分子以可逆的共价方式通过选择性靶向蛋白质半胱氨酸残基表现出独特的生物学特性，避免药物脱靶。由于该反应具有可逆性，因此，通常与蛋白共价结合有关的组织毒性问题可以被最小化。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉(QNZ)衍生物及其制备方法和应用，该QNZ衍生物具有优异的肿瘤细胞增殖抑制活性并呈现出较好的选择性，具有作为抗癌药物的潜力。

一种6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中：

R₁-R₄为羟基、氢或甲氧基。

6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，所述制备方法的化学反应式如下：

6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)首先将化合物1溶解于四氢呋喃中，并依次加入碳酸氢钠和二碳酸二叔丁酯，于室温下搅拌过夜；反应液过滤后得到浅棕色的化合物2，不再分离纯化，待用；