[发明专利]一种6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中：

R₁-R₄为羟基、氢或甲氧基。

2.一种如权利要求1所述6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的化学反应式如下：

3.如权利要求2所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)首先将化合物1溶解于四氢呋喃中，并依次加入碳酸氢钠和二碳酸二叔丁酯，于室温下搅拌过夜；反应液过滤后得到浅棕色的化合物2，不再分离纯化，待用；

(2)将化合物2溶解于干燥的乙腈中，并在O₂氛下于室温中依次加入苯基硼酸、吡啶及无水醋酸铜；反应液在35℃下搅拌过夜，旋转蒸发除去溶剂；将得到的固体残渣重新溶于乙酸乙酯，搅拌后过滤，收集滤液，依次用氨水、纯水、盐酸溶液和饱和食盐水洗两次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤后旋干；得到的固体粗产物再经过柱层析分离纯化得到化合物3；

(3)将化合物3溶于乙酸乙酯，并于室温下逐滴加入三氟乙酸，然后回流；旋转蒸发除去溶剂后，加入500mL二氯甲烷和200mL水溶解反应残渣，向此两相体系中缓慢加入碳酸钠直至无明显的气泡生成，此时pH≈10；水相用200mL二氯甲烷进行萃取，合并所有有机相，洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后旋干；得到的固体粗产物再经过柱层析分离纯化得到化合物4；

(4)将化合物4、4-氯-6-硝基喹唑啉及三乙胺溶解于异丙醇，并分别搅拌，过滤得到反应沉淀物，依次用冷的异丙醇/水和异丙醇进行洗涤，真空干燥后得到化合物5；

(5)将化合物5溶解于四氢呋喃中，并在氢气氛下向溶液中添加Pd/C；反应液在室温下搅拌，过滤除去Pd/C，收集滤液并浓缩，得到的固体残余物在乙酸乙酯中进行重结晶，得到产物QNZ；

(6)将QNZ和氰基乙酸溶解于无水二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入EDCI和HCl，室温搅拌过夜；加入乙酸乙酯，继续搅拌40分钟后，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯、水/甲醇、少量乙醚洗涤，减压烘干得化合物7；

(7)将化合物7溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，加入相应的芳香醛化合物和三乙胺，室温搅拌过夜；可直接过滤后柱层析，得式(Ⅰ)所述化合物。

4.如权利要求3所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中异丙醇与水的质量比为5:1。

5.如权利要求3所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中水与甲醇的质量比为1:1。

6.如权利要求3所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)中二氯甲烷与甲醇的质量比为10:1。