[发明专利]白藜芦醇糖苷类衍生物、制备和用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类白藜芦醇糖苷类衍生物，可用用于治疗骨关节炎，本发明还公开了其制备方法还有它们的药物组合物。本发明公开的化合物I、II具有治疗因增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形、免疫功能异常等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生性骨关节炎疾病的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类白藜芦醇糖苷类衍生物，可用用于治疗骨关节炎，本发明还公开了其制备方法还有它们的药物组合物。

背景技术

白藜芦醇(3,5,4'-三羟基反式二苯乙烯, Resveratrol)属于活性较强的多酚类化合物，是许多植物受到真菌感染、紫外线照射或病理状况下自身所产生的一种抗毒素活性成分。白藜芦醇生物活性广泛，具有抗癌、抗心血管疾病、抗氧化、诱导细胞凋亡、抗微生物活性以及调节雌激素分泌等多方面的生物活性。研究发现白藜芦醇在实际应用中存在的一些不足之处，例如水溶性低，口服吸收差，生物利用度低，以及在光、热和氧化剂的作用下容易被氧化降解；这些在一定程度上限制了白藜芦醇在医药和食品等行业中进一步的应用。针对白藜芦醇的口服吸收差和易被氧化降解的缺陷，研究发现可以通过药物制剂手段来改善白藜芦醇的水溶性差和易氧化的不足，从而提高其生物利用度。此外，药物化学结构修饰的方法也可以改善白藜芦醇类化合物的不足。骨关节炎是一种常见病和多发病, 其致病机制复杂。调查发现, 骨关节炎的发生和日常生活习惯、职业、年龄以及肥胖等因素有关, 不仅影响患者日常生活和工作, 还对其身心健康造成严重损伤。目前, 临床针对骨关节炎的治疗多以减少关节负重控制症状进展,并在其基础上辅以药物治疗, 对于早期改善患者症状有重要价值。但随着临床药学发展, 药物种类呈现多样化, 而如何选择有效且安全的药物是临床面临的新问题。

发明内容

白藜芦醇糖苷类衍生物以白藜芦醇及其类似物紫檀芪为原料，采用Schmidt成苷法、相转移催化法，分别与溴代糖和乙酰氨基糖反应，得白藜芦醇及紫檀芪糖苷类衍生物（紫檀芪乙酰葡萄糖苷和(E)-5,4’-二叔丁基二甲基硅基-3-(2’’-乙酰氨基-3’’,4’’,6’’-三乙酰葡萄糖二苯乙烯和(E)-5,4’-酚羟基-3-(2’’-氨基-3’’,4’’,6’’-羟基葡萄糖）二苯乙烯），其结构结构类似虎杖苷（白藜芦醇葡萄糖苷）。合成系列白藜芦醇及其类似物，使其进入体内后，经血清糖苷酶和其他酶系的降解，缓慢释放出母体药物白藜芦醇和其他化学基团或活性成分如氨基葡萄糖而发挥抗炎作用，白藜芦醇糖苷类化合物具有良好的开发前景。

本发明化合物结构式的化合物（I）、（II）或其药学上可以接受的盐：其中药学上可接受的盐是指上述化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、氨基酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。

本发明化合物的用途是指上述化合物或其盐用于制备治疗或预防骨关节炎疾病的药物。

化合物（I）、（II）的结构式如下：

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所叙的骨关节炎系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形、免疫功能下降等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生性骨关节炎疾病。

白藜芦醇糖苷类衍生物药物或药物组合其中含有治疗有效量的上述结构式化合物和药学上可接受的载体，这种药物组合物还可以是含有治疗有效量的结构式（I）和/或结构式（II）的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

所述药物或药物组合可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

上述结构式Ⅰ、II或其药学上可接受的盐在实际药效学实验中显示了较强的生理活性，具有良好的开发价值。

具体实施方案

白藜芦醇糖苷类衍生物合成路线：