[发明专利]苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物的用途和药物组合物

说明书

本发明提供了具有式(I)结构的苯基异噁唑基亚甲基‑萘‑醚衍生物用于治疗或预防HBV感染的用途、包含具有式(I)结构的苯基异噁唑基亚甲基‑萘‑醚衍生物和其它抗HBV剂的药物组合物及具有式(I)结构的苯基异噁唑基亚甲基‑萘‑醚衍生物的制药用途。

技术领域

本发明涉及治疗或预防乙肝病毒(HBV)感染的药物领域。具体地，本发明涉及苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物用于治疗或预防HBV感染的用途、包含苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物和其它抗HBV剂的药物组合物，以及苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物的制药用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是一种肝细胞性的包膜的有部分单链区的环状双链DNA病毒。它通常在出生时在母婴之间传播(围产期传播)，也可以通过血液或体液传播。

HBV产生共价闭合的环状DNA(cccDNA)，分泌HBV表面抗原以抑制免疫系统，并引起难以根除的持续性(慢性)感染。HBV感染是世界上主要的公共卫生威胁，每年有超过2.57亿人被慢性感染，并造成887,000多人死亡(Revill,P.A.等人,LancetGastroenterol.Hepatol,2019,4(7),545-558)。在亚太地区，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染导致该地区一半以上的死亡是由肝硬化引起的，约一半是该地区肝细胞癌的病例(Sarin,SK等人,《柳叶刀胃肠病》，Hepatol,2020,5(2):167-228)。在对27项研究的汇总分析中，据报道，2013年至2017年中国普通人群中HBV感染的合并估计患病率为6.89％(Wang,H.et alBMC Infect Dis,2019,19(1)，811)。

当前，针对HBV感染的治疗非常有限。批准的治疗方法包括核苷酸抑制剂，例如替诺福韦酯(Viread)，替诺福韦阿拉芬酰胺(Vemlidy)，恩替卡韦(Baraclude)，替比夫定(Tyzeka或Sebivo)，拉米夫定(Epivir-HBV，Zeffix或Heptodin)和例如聚乙二醇化干扰素(Pegasys)。因此，迫切需要新的治疗方法(Fanning,G.C,Nat.Rev.Drug Discov,2019,18(11),827-844)。

法尼酯X受体(FXR)是核受体家族的成员，该家族包含类固醇受体、类维生素A受体和甲状甲状腺激素受体(Radreau P,Porcherot M,Ramière C,et al.Reciprocalregulation of farnesoid X receptorαactivity and hepatitis B virus replicationin differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes.FASEB J.2016；30(9):3146-54)。FXR主要表达于肝脏、肾脏、小肠及肾上腺。HBV感染细胞后，HBV cccDNA进入细胞核开始转录多种HBV RNA，其中前基因组RNA逆转录形成HBV DNA，其余RNA翻译形成HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBx等，这些病毒蛋白和核酸在内质网共同组装形成病毒颗粒，并释放出胞。在HBV的生活周期中，HBV cccDNA的转录可被核受体所调控，如HNF-4α和FXR等。体外实验证实，FXR激动剂通过激活FXR，抑制cccDNA与HBx形成稳定的转录复合物，进而影响cccDNA的稳定性，抑制cccDNA的转录活性，达到降低病毒DNA和HBsAg的目的(Mouzannar K,Fusil F,Lacombe B,et al.Farnesoid X receptor-αis a proviral host factor forhepatitis B virus that is inhibited by ligands in vitro and in vivo.FASEBJ.2019；33(2):2472-2483)。

发明内容