[发明专利]Caspase-1在制备提高CAR-T治疗效果的药物中的应用

说明书

本发明公开了Caspase‑1在制备提高CAR‑T治疗效果的药物中的应用。本发明通过细胞实验证明了抑制Caspase‑1的表达和/或活性可显著减少CAR‑T治疗引发的IL‑1β释放，证明Caspase‑1在CAR‑T治疗诱导的巨噬细胞IL‑1β释放中发挥着重要作用。Caspase‑1的应用为提高CAR‑T治疗效果、缓解其毒副作用提供了理论基础和新思路。

技术领域

本发明属于生物医药与分子生物学领域，涉及Caspase-1在制备提高CAR-T治疗效果的药物中的应用。

背景技术

全球每年因恶性肿瘤死亡人数为8927.4万人，成为仅次于心脑血管疾病的第二大死因。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有手术、化疗、放疗等多种手段，各种治疗手段均可取得一定治疗效果，但也都存在不足或缺点。肿瘤免疫学治疗作为一种新兴疗法，现已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。近年来肿瘤免疫治疗发展迅速，根据不同的作用机制，肿瘤免疫治疗药物分为六类：靶向T细胞免疫调节剂、其他免疫调节剂、肿瘤疫苗、细胞疗法、溶瘤病毒、CD3靶向双特异性抗体等。肿瘤免疫治疗的嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)由胞外抗原结合区(由来源于单克隆抗体的轻链(VL)和重链(VH)组成，中间由带韧性的铰链区连接形成单链抗体、跨膜区域和胞内信号转导区组成。CAR-T疗法是应用患者自身的T淋巴细胞，经过实验室重新改造，装载上具有识别肿瘤抗原的受体及共刺激分子，体外扩增后再次回输入患者体内，从而识别并攻击自身的肿瘤细胞。CART细胞疗法对于血液瘤疗效显著，2017年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市全球首个用于治疗25岁以下复发难治性急性B淋巴细胞白血病(r/rBALL)的靶向CD19的CAR-T药物(商品名:Kymriah)。同年10月，治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤(r/rLBCL)的CAR-T药物(商品名:Yescarta)获得批准上市。这两种CAR-T疗法药物的上市标志着细胞治疗时代的到来。

随着CAR-T疗法研究的深入，其局限性也逐渐凸显。CAR-T细胞在识别杀伤肿瘤细胞时，其单链可变片段(scFv)与靶抗原相互接触，在胞内CD3结构以及共刺激分子双重信号的激活下，CAR-T细胞在短时间内大量增殖活化，同时分泌大量免疫刺激细胞因子如IFN-γ、TNF-α和IL-2等，此外，在CAR-T细胞分泌细胞因子的刺激以及与靶细胞直接接触的作用下，可以活化巨噬细胞并诱导其释放高水平的促炎细胞因子，如IL-6、IL-1β以及TNF-α等，由此引发CAR-T治疗后严重的毒副作用，即细胞因子风暴或细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。目前，最新的研究证明，CAR-T治疗引发的CRS主要是由巨噬细胞释放的IL-6、IL-1和NO介导的，并且阻断IL-1的作用，能在有效控制CRS的同时缓解神经毒性，IL-1因此被确定为治疗CRS的新靶点。本申请通过对CAR-T细胞治疗引发巨噬细胞释放IL-1β的机制的研究，发现Caspase-1抑制剂可显著抑制共培养诱导的培养上清液中IL-1β的增加。目前，Caspase-1在制备提高CAR-T治疗效果的药物中的应用未见报道，这一发明为提高CAR-T治疗效果、缓解其毒副作用提供了新思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种Caspase-1在制备提高CAR-T治疗效果的药物中的应用，为提高CAR-T治疗效果、缓解CAR-T治疗的毒副作用提供了理论基础和新思路。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：

本发明的第一方面提供了Caspase-1在制备提高CAR-T治疗效果的药物中的应用。

进一步，所述药物包括抑制Caspase-1表达和/或活性的试剂。

本发明的第二方面提供了一种抑制Caspase-1表达和/或活性的试剂。

进一步，所述试剂选自以下组：

(1)干扰Caspase-1表达的干扰RNA或其前体；