[发明专利]一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法，通过惰性气体保护下，以SM为原料，经三甲基氯硅烷和碱金属碘化物还原α‑羟基得到化合物I。本发明的α‑羟基还原方法，可有效避免现有技术中SOCl₂、贵金属催化剂、甲烷亚磺酸钠或者吊白块的使用，降低了生产成本，提高了操作安全性，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法。

背景技术

酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂类催眠药，商品名由法 国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如 偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也 都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：

目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，如CN106946876A、CN106749237A、CN103360387A、CN101336242A(同族WO2007064444)、CN106866661A及文献酒石酸唑 吡坦的绿色合成工艺研究,《中国药物化学杂志》,2018,28(1),39-42、酒石酸唑吡坦的合 成,《中国药业》,2014,23(5),16-17、酒石酸唑吡坦的合成新工艺,《中国医药工业杂志》, 2017,48(12),1726-1730、Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2743-2746、Chem.Sci.,2013,4, 764-769、Eur.J.Org.Chem.,2019,4034-4042、Heterocycl.Commun.,2017；aop,445-448、J.Med.Chem.,1997,40,3109-3118、Journal of Pharmacy and Pharmacology,2018,79(9),1164-1173、Org.Lett.,2012,14(17),4580-4583、Organic Preparations and ProceduresInternational:The New Journal for Organic Synthesis,43:2,260-264、Der PharmaChemica, 2012,4(6):2466-2469、J.Org.Chem.,2017,5391-5397、Organic Letters,2017,19,9, 2226-2229、IN288884、WO2009007995A1、2003MU01081、2004CH00125、2007MU00160、2009CH00904、2013MU02428(同族WO2015011722A2)、DE10121638A1、EP1311509B1、EP1395586B1、EP1917263B1、EP1172364B1、PL196300B1、US4492695A、US6562975B1、US2002183522A1、US2006084806A1、US20040087794A1、US20050054669A1、 US200900799A1、WO0214306A1、WO02090356A2、WO2004087703A1、WO2005010002A1、 WO2010122576A1、WO2015011722A2中均报道了唑吡坦及其相关中间体的制备方法。