[发明专利]一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用

说明书

本发明公开了一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用，所述吲哚啉衍生物的结构如下所示：该吲哚啉衍生物能够抑制Caspase11诱导的巨噬细胞焦亡，能够抑制促炎细胞因子IL‑1α和IL‑1β、TNF‑α和IL‑6的释放，以及通过抑制OMV介导的LPS入胞的药物和/或抑制网格蛋白介导的内吞从而抑制LPS入胞进而抑制细胞凋亡。因此证明该吲哚啉衍生物对脓毒症具有一定的治疗作用，为临床治疗脓毒症提供了新的治疗方法和治疗药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用。

背景技术

脓毒症(sepsis，又称为败血症)是感染诱发的以多脏器衰竭为特征的危急重症，具有起病急和病情重的特点，死亡率高达40％。其常见的临床症状包括发烧、呼吸频率和心跳加速，以及意识不清，严重的脓毒症会导致供应组织的血流不足甚至引起器官衰竭以及感染性休克，严重威胁患者的生命安全。目前，早期液体复苏、早期使用抗生素及器官功能支持等治疗在一定程度上降低了脓毒症的死亡率，但脓毒症仍然是重症病监护室(ICU)患者死亡的首要原因。

脓毒症的发病机制十分复杂，近年来，在一些研究中揭示了新的脓毒症发病机制：半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-11(cysteinyl aspartate specific proteinase-11，Caspase-11)介导的炎性小体活化诱导细胞焦亡(Pyroptosis)在脓毒症中扮演重要的角色^[1-7]。这些研究发现Caspase-11是细菌内毒素(Lipopolysaccharides，LPS)的细胞内受体^[1-4]，LPS进入细胞浆后，能直接结合Caspase-11并使之活化；活化的Caspase-11将其下游Gasdermin D(GSDMD)蛋白剪切成具有破膜功能的肽段，后者在细胞膜上聚集，形成细胞膜孔道，进而引起细胞肿胀、裂解；该过程伴有大量促炎细胞因子如白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)等的释放^[5-7]。敲除IL-1α或IL-1β基因对内毒素血症模型小鼠的生存率无影响；但敲除Caspase-11或GSDMD基因能显著提高小鼠在脓毒症和内毒素血症中的生存率^[1-7]。上述研究表明：Caspase-11介导的细胞焦亡在脓毒症和内毒素血症的致死环节上发挥极其重要作用。相关机制研究发现：Caspase-11主要表达于单核巨噬细胞和血管内皮细胞。脓毒症中单核巨噬细胞Caspase-11活化诱导细胞焦亡后产生大量的花生四烯酸，导致全身血管通透性增加和大量血管内液外渗^[1-7]；血管内皮细胞Caspase-11活化诱导的细胞焦亡导致微循环障碍^[8]；最终造成机体低容量性休克、多脏器功能衰竭甚至死亡。

外膜囊泡(Outer membrane vesicle，OMV)是由多种细菌释放出来的膜包裹的实体，富含微生物成分、毒素和毒性因子。OMV可以将脂多糖(LPS)注入宿主细胞胞浆，激活caspase-11介导脓毒症的发生发展^[9]。

吲哚啉最主要用途是医药和农药合成的中间体，以三乙基苄基氯化铵为催化剂与芳醛反应可合成一系列(E)-3-亚苄基-2，3-二氢吲哚-2-酮衍生物，还可以合成溴芬酸钠，是非甾体消炎药，具有强力镇痛作用。吲哚啉类染料用作准固态染料敏化太阳能电池的敏剂，具有良好的光电转化性能。

目前治疗脓毒症的药物主要以糖皮质激素等非特异性治疗以防治器官功能衰竭和休克等对症治疗为主。虽然控制感染的治疗方法能缓解脓毒症症状，延长患者生命，但治标不治本。因此，开发新的脓毒症治疗的药物以应用于临床治疗具有重要的意义。目前也没有关于吲哚啉衍生物应用于脓毒症治疗的报道。

参考文献：