[发明专利]一种4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑羟基‑2‑氮杂环丁酮类化合物的制备方法，以4‑羧基‑2‑氮杂环丁酮类为原料，在Ir光催化剂的催化下，通过光照，可直接在空气氛围中反应生成4‑羟基‑2‑氮杂环丁酮类化合物，本发明条件温和、收率高，直接使用空气中的氧气作为氧化剂，降低了成本且安全性更高，适合应用于工业大规模化生产中。

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，特别是涉及一种4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法。

背景技术

头孢菌素是一类重要的抗生素，对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，此前已经开发了四代头孢菌素类抗生素，但随着抗生素耐药性愈发严重，近年来，FDA相继批准了多个β-内酰胺类复方制剂，包括Vabomere^TM复方制剂、Avycaz^TM复方制剂、Zerbaxa^TM复方制剂等，另外还有很多药物正处于临床试验，因此，研究头孢菌素类中间体的合成具有重要意义。

4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物是合成头孢菌素的通用关键中间体，作为所有头孢菌素类药物合成必需的起始原料，氮杂环丁酮的需求量非常大，因此4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备工艺受到了广泛的关注。

目前合成4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物的方法主要是先将4-羧基-2-氮杂环丁酮氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，再水解得到4-羟基-2-氮杂环丁酮。其中，氧化脱羧步骤大多需要使用当量的过渡金属比如Pb(OAc)₄、Hg(OAc)₂、Cu(OAc)₂等，以Pb(OAc)₄的使用最为广泛，但Pb(OAc)4作为一种重金属氧化剂，毒性很大，污染严重，十分不利于环境保护。同时，使用当量的氧化剂，本身也容易引发事故，不利于工业生产，成本也较高。

因此，开发一种环保、安全地得到4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物，还能够降低成本的制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明解决的主要技术问题是提供一种4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，能够合成4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物，安全高效，成本低。

为了解决上述的技术问题，本发明所采用的技术方案是：

提供一种4-羟基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，包含以下内容：在空气氛围中，通过光催化使化合物I发生如下反应得到：

R₁、R₂分别独立选自H、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基，其中取代基选自烷基、杂烷基；

R₃选自取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基，其中取代基选自烷基、杂烷基、芳基、烯基；

进一步地，R₃选自氮原子的保护基团。

所述氮原子的保护基团，是指可避免氮杂环丁酮骨架上的氨基发生反应，后续根据需要可选择脱除的基团。

将4-羧基-2-氮杂环丁酮氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，目前传统的方法是使用当量的过渡金属，此法污染严重且成本高，还容易引发安全事故，不利于工业化生产。