[发明专利]组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在制备治疗ARDS后肺纤维化的药物中的用途

说明书

本发明提供了组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在制备治疗ARDS后肺纤维化的药物中的用途。进一步的，所述的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂为3‑DZNeP。本发明发现，ARDS后肺纤维化小鼠肺组织EZH2表达水平明显增高，药物抑制剂3‑DZNeP能通过作用于TGF‑β/Smad信号通路抑制上皮间充质转分化（EMT），进而预防肺纤维化的发生；并通过调控肺泡巨噬细胞M2样极化，调控肺部微环境中巨噬细胞和肺上皮细胞的相互作用，抑制TGF‑β1产生，进而抑制EMT，减轻纤维化。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂，具体来说是组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在制备治疗ARDS后肺纤维化的药物中的用途。

背景技术

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一组涉及多学科的临床常见危重症。尽管呼吸支持治疗等危重病救治手段不断进步，ARDS的病死率仍高达40％左右。有资料表明，半数以上ARDS机械通气患者并发肺纤维化，肺损伤后的病理性修复和纤维化是ARDS患者死亡的独立危险因素。

迄今为止临床的治疗措施十分有限：激素治疗疗效不肯定且充满争议，其它治疗如酪氨酸激酶抑制剂、特异性针对细胞外基质及其受体的激肽等尚无明确的结果。因此如何防治ARDS后纤维化仍是呼吸和危重症领域内的难题，需要积极探索其分子机制，为寻找逆转纤维化的新途径和新靶点奠定基础。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在制备治疗ARDS后肺纤维化的药物中的用途，所述的这种用途要解决现有技术中ARDS后纤维化治疗效果不佳的技术问题。

本发明提供了组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在制备治疗ARDS后肺纤维化的药物中的用途。

进一步的，所述的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂为3-DZNeP。

为防治ARDS后肺纤维化的作用，使用3-DZNeP能有效减轻肺损伤，并通过作用于TGF-β/Smad信号通路抑制上皮间充质转分化，进而预防和减轻肺纤维化的发生。

组蛋白甲基转移酶果蝇zeste基因增强子同源物2(EZH2)是PcG蛋白家族成员多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)的核心组分，具有组蛋白赖氨酸转移酶活性，研究发现其在细胞的生长周期中，通过抑制相关的靶基因来调节细胞的增殖、分化。EZH2在多种肿瘤组织中高表达，具有促进细胞增殖、加速肿瘤细胞扩散的特点，并可作为相关肿瘤诊断和预后判断的一个重要生物标志物，也为肿瘤复发转移治疗提供潜在靶点和新的治疗思路。

3-DZNeP，化学结构式如下：

是一种腺苷的碳环类似物可选择性地降解EZH2，继而抑制H3K27me3。该复合物作为EZH2抑制剂，目前已被广泛地用于相关的体外和临床前期研究，发现其能有效抑制细胞增殖，逆转上皮间充质转分化(EMT)和防治肿瘤的进展。但遗憾的是，迄今为止尚无EZH2在ARDS后肺纤维化中的表达及药物抑制剂对纤维化的防治作用的研究结果。

本发明通过一系列的探究发现，ARDS后肺纤维化小鼠肺组织EZH2表达水平明显增高，药物抑制剂3-DZNeP能通过作用于TGF-β/Smad信号通路抑制上皮间充质转分化(EMT)，进而预防肺纤维化的发生；并通过调控肺泡巨噬细胞M2样极化，调控肺部微环境中巨噬细胞和肺上皮细胞的相互作用，抑制TGF-β1产生，进而抑制EMT，减轻纤维化。

附图说明

图1显示了3-DZNeP减轻LPS诱导的肺损伤，预防纤维化的发生。

图2显示了3-DZNeP抑制LPS诱导肺纤维化肺泡巨噬细胞M1极化，促进M2分化。