[发明专利]抑制剂瑞香素衍生物及其应用和药物组合物

说明书

本发明提供了一种抑制剂瑞香素衍生物及其应用和药物组合物，瑞香素衍生物(1‑13)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物如下式所示：该药物组合物包括瑞香素衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分，以及药物可接受的载体和/或赋形剂；瑞香素衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病、精神疾病药物和B型G蛋白偶联受体抑制剂药物中得以应用，从而拓宽了瑞香素衍生物的应用范围。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种抑制剂瑞香素衍生物及其应用和药物组合物。

背景技术

G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)是一大类膜蛋白受体的统称，在人类基因组中约有800个被分类标注的GPCRs。GPCRs含有许多不同的信号转导受体，且能结合细胞周围的化学物质，并激活一系列信号通路，引起细胞内部状态的改变。GPCRs参与调节人体的许多功能，例如视觉、嗅觉、味觉、行为、免疫和神经系统。GPCRs是药物的主要靶标之一，约30％的GPCRs被作为批准药物的靶标，约40-50％的药物通过与GPCRs结合而发挥药效。因此，GPCRs被认为在新的治疗药物中具有广泛的潜在应用。根据对人的基因组进行序列分析所得的结果，人们预测出了近千种GPCRs的基因。并将其划分为六个类型，分别为：A类(或第一类，视紫红质样受体)，B类(或第二类，分泌素受体家族)，C类(或第三类，代谢型谷氨酸受体)，D类(或第四类，真菌交配信息素受体)，E类(或第五类，环腺苷酸受体)，F类(或第六类，Frizzled/Smoothened家族)。其中B型G蛋白偶联受体，又称类分泌G蛋白偶联受体，是结合生理上重要的肽激素来传递下游细胞信号的肽受体。在结构上，B型G蛋白偶联受体是由120-160个残基的胞外N端结构域(ECD)和310-420个残基的7个跨膜结构域(TMD)所组成。B型G蛋白偶联受体是治疗人类多种代谢性疾病的重要药物靶点，包括Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病，但是针对该类G蛋白偶联受体的小分子药物在市场上仍未出现。

Ⅱ型糖尿病，又称成人发病型糖尿病或非胰岛素依赖糖尿病，是一种最常见的内分泌代谢疾病，具有遗传易感性，在环境因素的触发下发病等特点。约占患糖尿病总人数的90％，现已成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。与Ⅰ型糖尿病患者不同的是，Ⅱ型糖尿病患者所产生的胰岛素功能并非完全丧失，而是因胰岛素敏感性下降或是胰岛素抵抗而导致体内胰岛素含量总体处于相对缺乏的状态，因此需要通过外界干预来刺激胰岛素分泌或者直接注射胰岛素。其发病机制为肝糖原分泌过剩、胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能性障碍。近几年来，Ⅱ型糖尿病的发病率和死亡率均居高不下，已形成了国际医药界的一个热点与难点问题。目前主要的治疗方法主要是在调节糖代谢的通路从而刺激胰岛素的分泌，从而降低患者血糖。现在主流的降糖药物有促胰岛素分泌剂(格列本脲、瑞格列奈等)、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖等)等，但是这些药物只能对症治疗，仍缺乏治疗Ⅱ型糖尿病的药物。

综上所述，治疗Ⅱ型糖尿病药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用治疗Ⅱ型糖尿病的药物仅能对症治疗无法对因治疗，因此成功地开发出临床效率高且毒副作用较小的新一代治疗Ⅱ型糖尿病的药物，将具有很强的市场竞争力和市场前景。

迄今，现有技术中没有瑞香素衍生物(1-13)作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其作为B型G蛋白偶联受体抑制剂在药物组合物应用及在制备或治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病等疾病的药物中的报道。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。

本发明的第二个目的是提供上述瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物的应用。

本发明的第三个目的是提供以瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的药物组合物。

为达到上述的首要目的，本发明的解决方案是：