[发明专利]一种多索茶碱的制备方法

说明书

本发明公开了一种多索茶碱的制备方法，包括以下步骤：S1、在第一溶剂中，在碱存在的条件下，将茶碱与卤代缩醛加热进行烷基化反应，得到中间体；S2、在第二溶剂中，在催化剂存在的条件下，将所述中间体与乙二醇加热进行缩醛交换反应，得到多索茶碱。本发明设计的路线可以在多索茶碱的制备过程中增加质控点，有利于控制杂质含量，降低了药品注册申报的风险，其总收率达85％以上，操作简单，无高危反应。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种多索茶碱的制备方法。

背景技术

多索茶碱(Doxofylline)化学名称为7-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，1988年在意大利上市，商品名：Ansimar。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。

目前，合成多索茶碱的方法主要有：

路线1(专利US4187308A)：

该路线以二羟丙茶碱为原料，经2步反应得到多索茶碱，总收率59.5％。该路线较长，收率偏低，其中有一步氧化反应，不易控制。

路线2(专利CN105418612B)：

该路线采用茶碱在碱性条件生成茶碱盐，再和卤代乙醛缩乙二醇对接得到多索茶碱，总收率75～85％；该路线仅有一步，操作简单，但卤代乙醛缩乙二醇具有警示结构，属于基因毒性杂质，后续仅一次精制无法控制；该路线作为制药工艺，路线较短，缺少控制点，注册申报风险较大，不满足当前药品申报法规要求。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种多索茶碱的制备方法。

本发明提出的一种多索茶碱的制备方法，包括以下步骤：

S1、在第一溶剂中，在碱存在的条件下，将茶碱与卤代缩醛加热进行烷基化反应，得到中间体；

S2、在第二溶剂中，在催化剂存在的条件下，将所述中间体与乙二醇加热进行缩醛交换反应，得到多索茶碱。

所述茶碱的结构式如式(Ⅳ)所示：

所述卤代缩醛的结构式如式(Ⅲ)所示：

所述中间体的结构式如式(Ⅱ)所示：

所述多索茶碱的结构式如式(Ⅰ)所示：

所述式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R₁、R₂为-CH₃或者-CH₂-CH₃，R₁、R₂可相同或不同；X为卤素。

优选地，所述步骤S1中，烷基化反应的具体条件为：在115-125℃搅拌反应12-14h。

优选地，所述步骤S2中，缩醛交换反应的具体条件为：在105-115℃回流反应4-5h。

优选地，所述步骤S1中，茶碱与卤代缩醛的质量比为100:(100-115)，茶碱与碱的质量比为100:(80-90)，茶碱的质量与第一溶剂的体积之比为(95-200)g：1000mL。

优选地，所述步骤S1中，第一溶剂选自非质子性溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺。