[发明专利]一种磺酰氟类化合物、其制备方法以及通过其制备磺酰胺类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种新的制备磺酰胺类化合物，特别是Fedratinib的方法，并且提供了一种新的中间体及中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全，无需特种纯化设备，反应所用的试剂和原料均市售可得，同时反应条件温和，对环境友好、无污染，产物收率高，纯度高、副产物少，同时可以快速制备不同种类的磺酰胺，为药物化学快速筛选活性磺酰胺类化合物提供了全新的方法。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种磺酰氟类化合物及其制备方法，以及通过该磺酰氟类化合物制备磺酰胺类化合物的新方法。

背景技术

由于磺酰胺类化合物特殊的生物活性，受到越来越多的研究者的密切关注，在医药和农药上得到广泛的应用，例如抗菌药，抗癌药，抗糖尿病药，抗艾滋药，杀虫剂等等。药物中不同的磺酰胺作用于不同的靶点，产生不同的生物活性，在新药研发中需要快速批量筛选生物活性，因此药物后期官能化及快速制备系列磺酰胺类化合物就显得尤为重要。

磺酰胺类药物Fedratinib(N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺)是一种高选择性的JAK2抑制剂，与家族成员JAK1、JAK3和TYK2相比，它对JAK2具有更高的抑制作用，被FDA授予治疗继发性和原发性骨髓纤维化的孤儿药资格，由新基公司提出上市申请，于2019年8月美国食品药物监督管理局批准上市，用于治疗中危-2或高危的原发性或继发性(真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化成人患者，为患者提供一种新的每日一次的口服治疗选择。

目前已报道的Fedratinib制备方法主要是WO2012061833A1，US8133900B2等报道的相关合成方法。具体地，主要是先采用苯磺酰氯类化合物与叔丁胺生成磺酰胺化合物，然后再通过路线A和路线B合成苯磺酰叔丁胺中间体，进一步与苯胺类化合物反应制得最终产物。

现有技术中需要先制备成苯磺酰叔丁胺中间体，再由该中间体经微波或加热得到终产物，或将反应物经酸化再碱化后与中间体反应得到终产物。现有技术在使用不同的胺替代叔丁胺制备Fedratinib类似物时，需要重新制备不同的A或B型中间体，步骤较长，过程繁琐，效率也比较低下。因此，需要寻找一种简单高效且能够在后期修饰磺酰胺官能团上胺的结构的方法。

发明内容

本发明提供了一种磺酰氟类化合物及其制备方法，以及该磺酰氟类化合物在制备磺酰胺类化合物中的应用。本发明人创造性地提出了一种通过磺酰氟中间体快速制备磺酰胺类化合物的崭新的合成策略。这一策略对于Fedratinib及其类似物的合成特别有效。这一合成策略通过使式2化合物和式3化合物进行高效偶联而构建式4化合物，然后通过式4化合物与式5化合物经亲核取代或偶联构建式6化合物，最后由式6化合物和式7化合物经过亲核取代构建Fedratinib及其类似物。通过该合成策略能够快速制备不同种类的磺酰胺类化合物。

在第一方面，本发明提供了一种式(4)化合物或其盐：