[发明专利]苯基吡咯烷类化合物

说明书

本发明提供了苯基吡咯烷类化合物，即通式(A‑1)或(A)所示化合物，以提供结构新颖、药效优良、生物利用度高、成药性好的PDE4抑制剂，用于有效治疗PDE4相关的疾病、病症，包括但不限于炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病等。

优先权信息

本申请请求于2019年8月23日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201910787733.7、申请名称为“苯基吡咯烷类化合物”的中国专利申请的优先权，并且其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及一种新型的苯基吡咯烷类化合物，及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为PDE4抑制剂的用途。

背景技术

磷酸二酯酶(缩写为PDE)，或更精确地为3'，5'-环核苷酸磷酸二酯酶，是催化第二信使cAMP(环腺苷酸)和cGMP(环鸟苷酸)水解为5'-AMP(5'-腺苷一磷酸)和5'-GMP(5'-鸟苷一磷酸)的酶。在至今已鉴别出的11种磷酸二酯酶中，其中PDE4、PDE7和PDE8对于cAMP有特异性。PDE4是免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节剂(Z.Huang,Current Med Chem,13,2006,第3253-3262页)。由于cAMP为炎性反应调节的关键性第二信使，已发现PDE4可以通过调节促炎细胞因子(例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4)来调节炎性细胞的炎性反应。抑制PDE4能有效治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(Crohn’s disease)、特应性皮炎(AD)等炎性疾病。PDE4包括PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D等多种亚型，抑制PDE4D会导致呕吐等副反应，选择性的抑制PDE4B能改善呕吐副作用的发生(Osamu Suzuki等,JPharmacol Sci 123,219-226,2013)。

此外，环核苷酸(cAMP和cGMP)为调节平滑肌收缩性的重要的第二信使。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸，并且在调节细胞内环核苷酸的水平以及作用的持续时间中是重要的。抑制PDE的化合物提升了环核苷酸的细胞水平，从而松弛多种类型的平滑肌。研究显示，磷酸二酯酶4(PDE4)可特异性水解cAMP，并且其在膀胱中大量表达。PCT专利申请WO2016040083A1公开了一些氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷类化合物，其作为PDE4的抑制剂可用于治疗膀胱过度活动症(OAB)及其相关症状，例如尿频和尿急和其他病症的缓解。

尽管目前对炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病等疾病的治疗取得了一定的进展，但仍有大量的患者需要更优、更有效的临床治疗药物和方案。

发明内容

本发明的发明人合成了一种新型化合物，该化合物能够抑制PDE4B和PDE4D的活性。鉴于此，利用该化合物可制备结构新颖、药效优良、生物利用度高、成药性好的PDE4抑制剂，利用PDE4抑制剂抑制PDE4的活性，以上调免疫和炎性细胞中cAMP的水平，从而降低促炎细胞因子的释放，继而降低炎性反应。本发明提供的化合物可有效治疗与PDE4相关的疾病、病症，包括但不限于炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病等。

本发明提供一种化合物，所述化合物为通式(A-1)所示化合物或者通式(A-1)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

其中，