[发明专利]一类β-咔啉氰基呋喃衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一类β‑咔啉氰基呋喃衍生物及其制备方法与应用，具有通式Ⅰ或Ⅱ所示结构：本发明结合天然存在的一大类吲哚类生物碱，β‑咔啉类衍生物的结构具有吡啶[3,4‑b]并吲哚的平面三环结构骨架；在β‑咔啉母环的1位或3位通过Knoevenagel缩合反应引入具有强吸电子性的五元环氰基呋喃片段，进一步延长β‑咔啉的共轭体系，利用ICT效应，设计获得了两类具有光动力效应、pH敏感性荧光的β‑咔啉氰基呋喃衍生物。该类化合物具有高稳定性、低暗毒性等特点，同时在激光照射下可以产生高活性的单线态氧，可以有效消除肿瘤，为医学上监测肿瘤和治疗肿瘤提供了有效的工具，在肿瘤靶向成像、治疗、监测等方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一类β-咔啉氰基呋喃衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

目前，光动力疗法(PDT)正在临床试验中用于治疗头颈、脑、肺、胰腺、腹腔、乳腺、前列腺和皮肤等肿瘤。PDT涉及两种单独的无毒成分(光敏剂和适当波长的光源)，它们结合以氧依赖的方式诱导细胞和组织效应。光敏剂吸收光子后，通过从其基态(单态)到短暂的激发单重态并转变为寿命较长的电子激发态(三重态)。三重态可以将其能量直接转移到氧气上，从而形成高活性的单线态氧。由于单线态氧的高反应活性和短半衰期，对光敏剂的生物反应只发生在光敏剂暴露于光下的特定组织区域被激活。通常，用于治疗性活化光敏剂的波长范围是600到800nm，以避免体内内源性色团的干扰，同时维持单线态氧的产生所必需的能量。单线态氧在生物系统中的半衰期小于0.04μs，因此，单线态氧的作用半径小于0.02μm。PDT的优点之一是光敏剂可以通过多种方式给药，例如通过静脉内注射或局部应用到皮肤上，但是这些都会影响其生物分布。由于生物分布随时间变化，因此调整曝光时间同样也可以调节PDT效果。研究人员正在研究通过将光敏剂与肿瘤相关抗体结合来提高肿瘤特异性的能力。这种方法已经成功地用于临床前模型的癌症治疗，也用于治疗眼血管生成相关疾病。然而，在PDT中使用大分子(单克隆抗体)存在一些问题，比如合成复杂、运输障碍和潜在毒性等。因此，基于小分子光敏剂的PDT可能会继续作为一种独立的治疗方式或与化疗、手术、放疗或其他新策略(如抗血管生成治疗)联合使用。

值得注意的是，由于被激发的单重态光敏剂弛缓到基态，其还可以导致荧光发射，也可用作荧光显像剂，通常使用400nm范围的光激活，在诊断成像应用中非常有用。因此，除了作为PDT的治疗剂外，光敏剂还可以作为显像剂，以适当的波长激发时在可见区域发出荧光。光敏剂荧光检测可以在疾病诊断中发挥作用，但该技术更多的是作为优化手术切除的工具。由于光敏剂在肿瘤组织中有优先积累的倾向，这种常被称为光动力诊断的方法在本质上非常适合于通过荧光对比来区分癌组织和健康组织的边界，对肿瘤进行选择性可视化。虽然传统荧光染料不是治疗剂，但是大部分光敏剂的荧光量子产率也远低于传统荧光染料。同时光敏剂的短波长激发明显限制其组织穿透的深度，因此在这些条件下探测的体积相对较浅。众所周知，肿瘤微环境的pH值主要在6.5到7之间，肿瘤细胞的内涵体的pH值大约为5.0，而溶酶体的pH值大约为4.5。因此，我们通过设计具有pH敏感性荧光的光敏剂，以期望提高其在肿瘤酸性区域的荧光强度，与相关联的光学成像具有组织穿透深度大、自荧光背景低等优点，更适用于选择性地检测疾病并强化其作为优化治疗的工具的固有能力，应用价值更为重大。

发明内容

针对以上问题，本发明提供了一类β-咔啉氰基呋喃衍生物及其制备方法与应用，集pH敏感性荧光及光动力治疗效果于一体，以及其在肿瘤监测和治疗方面的用途。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一类β-咔啉氰基呋喃衍生物，具有通式Ⅰ或Ⅱ所示结构：