[发明专利]一种γ-咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种γ‑咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法。已证明HDACi（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）通过多种机制在肿瘤发展过程中发挥作用，如促进肿瘤细胞侵袭和迁移、促进肿瘤组织新生血管生成、增强肿瘤细胞对药物的耐药性、抑制肿瘤细胞分化凋亡。γ‑咔啉衍生物具有多种药理特性，如抗肿瘤，抗炎和抗菌活性等。同时γ‑咔啉的分子量小，生物利用度高。本发明将γ‑咔啉结构作为CAP区和异羟肟酸结构相结合，合成一类新型的抗肿瘤转移组蛋白去乙酰化酶抑制剂。并将所合成的化合物进行了生物实验检测，其中包括细胞增殖实验，抗迁移实验及细胞凋亡实验。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种γ-咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法。

背景技术

癌症是世界上最致命的疾病之一。除遗传因素外，癌症的发生还涉及表观遗传修饰，包括DNA（甲基化和去甲基化）和组蛋白的共价修饰。表观遗传调控通过相应的酶进行可逆修饰过程，其中研究比较深入的是肿瘤中高表达的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协同作用共同调控组蛋白赖氨酸残基的乙酰化水平。此外，已证明HDACi（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）通过多种机制在肿瘤发展过程中发挥作用，如促进肿瘤细胞侵袭和迁移、促进肿瘤组织新生血管生成、增强肿瘤细胞对药物的耐药性、抑制肿瘤细胞分化凋亡等。

迄今为止，已经发现了18种不同亚型的HDAC，它们可以分为四类。I类（1、2、3、8），II（4、5、6、7、9、10）和IV（11）这三类的活性位点是依赖QY²⁺，而III类HDAC（SIRT1-7）则是依赖NAD⁺。目前，已批准上市五种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗癌药物，分别是SAHA，PXD101，LBH589，FK228和CS055；用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），多发性骨髓瘤（MM）或周围T细胞淋巴瘤（PTCL），上述HDACi均是用于血液系统癌症的治疗，对于实体瘤的治疗效果不是很理想。同时肿瘤转移是造成患者死亡的重要因素，研发具有抗肿瘤转移功能的药物对于肿瘤的治疗具有很大的意义。

尽管各类组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物存在巨大的结构多样性，但HDACi具有共同的药效团模型：锌结合基团（ZBG），接头区域（Linker）和表面识别基团（CAP）。CAP区被认为是鉴定与不同亚型的HDAC表面进行相互作用的关键部分。因此，新的CAP区基团是提高HDACi药效的重要研究方向。γ-咔啉衍生物具有多种药理特性，例如抗肿瘤，抗炎，抗病毒和抗菌活性等。同时γ-咔啉的分子量小，生物利用度高，合成简单。近年来，在抗肿瘤领域，γ-咔啉类化合物展现出了引人注目的应用前景。

发明内容

针对现有组蛋白去乙酰化酶抑制剂对实体瘤效果差的问题，本发明将γ-咔啉结构作为CAP区和异羟肟酸结构相结合，合成了一类新型的抗肿瘤转移组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种γ-咔啉异羟肟酸类化合物，其结构式如式（I）所示：

其中，n为3,4,5,6;R为H,Cl,Br。

所述碳链的个数是C3以上的直链C，所述的苯环上的取代为单取代。

所述C3以上的直链C的C个数是低于6个C的；所述苯环上的单取代基为卤素取代基。

所述苯环上的单取代基；优选的，所述取代基独立地选自卤素。

所述苯环上的单取代基为卤素取代基并且改变其取代位置。

所述R为：H,Cl,Br。

上述化合物可以采用以下合成方法获得：