[发明专利]烟酰胺核苷芳甲酸酯类化合物及其组合物的用途以及化合物晶型

说明书

烟酰胺核苷三芳甲酸酯类化合物及其组合物用于提高人体内辅酶I(NAD)水平，改善健康状况或治疗相关疾病的用途，以及晶体形式的式(II‑1)化合物。所述烟酰胺核苷三芳甲酸酯类化合物的结构如式(I)所示。作为NAD的合成前体，与烟酰胺核苷比较，所述烟酰胺核苷三芳甲酸酯类化合物不但能有效地提高人体内NAD的水平，而且其制备更容易，成本显著降低，具有显著工业化应用优势。

技术领域

本发明涉及烟酰胺核苷芳甲酸酯类化合物及其组合物在提高人体内辅酶I(NAD)水平的食品补充剂或治疗与辅酶I水平相关疾病的药物中的用途，

背景技术

辅酶I(NAD)，化学名为烟酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸烟苷，在哺乳动物体内存在氧化型(NAD+)和还原型(NADH)两种状态，是人体氧化还原反应中重要的辅酶。同时，它是辅酶I消耗酶(如NAD+依赖型ADP核糖基转移酶)的唯一底物，这类酶能利于辅酶I(NAD+)为底物分解成ADP核糖和烟酰胺(Nam)，在不同细胞中发挥不同生理功能。这类酶在体内主要有三种(Dolle，C.，et al.FEBS J，2013.280，3530；Garten，A.，et al.Trends EndocrinolMetab，2009，20，130)：

(1)ADP核糖基转移酶或聚核糖基聚合酶(PARP)：这类酶参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等；

(2)环ADP核糖合成酶(cADPR synthases)环核糖聚合酶(cADP合酶)：它是由一对细胞外酶组成，称为淋巴细胞抗原CD38和CD157，它们以NAD为底物生成环ADP核糖(重要的钙信号(calcium signaling)信使)，在钙稳态维持方面和免疫应答方面具有重要生理意义；

(3)III蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins：它们是一类组蛋白去乙酰化酶，有7种不同的亚型(SIRT1-SIRT7)，在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。大量研究表明Sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病，如SIRT1在利于辅酶I(NAD)的参与下调节组蛋白的乙酰化状态，对增强心脏耐受氧化应激反应、调节心肌能量代谢及抗衰老等起着重要作用。

在健康状态下，哺乳动物体内辅酶I(NAD)浓度稳定，维持各项细胞正常功能。体内的辅酶I(NAD)浓度决定了细胞衰老的过程和程度，浓度下降会加速了细胞衰老过程(Imai，S.Cell Biochem Biophys，2009，53，65)。随着年龄增加，NAD水平显著降低，发生自然衰老过程，同时，与年老相关的疾病相继发生。

NAD水平与肝癌(Cancer Cell 2014，26，826)、糖尿病(Scientific Reports2016，6，26933)、艾滋病(Clinical Infectious Diseases 2003，36，453)、乙型肝炎(ArchVirol.2015，2712)、肌肉萎缩症(Amyotrophic Lateral Sclerosis and FrontotemporalDegeneration，2019；0∶1)、肥胖(Am.J.Clin.Nutr.2018，108，343)、帕金森病(CellReports 2018，23，2976)、心力衰竭(Circulation.2018，137，2256)、代谢疾病(J.Biomedical Science 2019，26，34)、衰老(GeroScience 2019，41，419)、阿兹海默症(PNAS，2018，E1876)、高血压(Nature Communications 2018，9，1286)等的治疗有关。