[发明专利]一种罗贝考昔的制备方法

说明书

本发明涉及一种罗贝考昔的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，向反应容器中加入5‑乙基吲哚‑2‑酮、2,3,5,6‑四氟碘苯、催化剂、碱、配体和溶剂，加热反应；反应完成后将反应液冷却至室温，稀释后经过滤，洗涤，有机相浓缩后重结晶即得N‑(2’3’5’6’‑四氟苯基)‑5‑乙基吲哚‑2‑酮，并进一步合成得到罗贝考昔的合成。与现有工艺相比，本发明的有益效果在于：1、无需使用含钯催化剂或危险性较大的丁基锂来制备二芳胺化合物，反应条件温和，工艺安全，且避免了重金属残留的问题；2、避免了使用价格昂贵且危险的二氯乙基铝，大幅降低了生产成本；3、该方法工艺路线短，原料廉价易得。

技术领域

本发明涉及一种罗贝考昔的制备方法。

背景技术

罗贝考昔是一种非甾体抗炎药，能选择性地抑制环氧化酶(COX-2)，而对环氧化酶(COX-1)的抑制作用较轻。因此，与其它非选择性非甾体抗炎药相比，本品对胃肠道或肾脏的不良反应较轻。

目前报道的罗贝考昔的合成主要有以下几种途径：

(1)通过偶联反应、取代反应或重排反应制备N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-4-乙基苯胺，然后依次经过酰化、F-C烷基化和水解反应制备罗贝考昔(US6291523，CN 102311355，Organic Process ResearchDevelopment 2009,13,1608)。具体反应方程式如下：

该途径中偶联反应须使用钯催化实现，成本较高，且存在大量重金属残留难以除去；若进行取代反应则需要使用丁基锂作碱，存在较大的危险性，不利于放大生产；而重排反应则路线较长，且使用的原料价格昂贵。此外，该途径中进行F-C烷基化反应时所用的二氯乙基铝价格昂贵且危险性较高。

(2)通过2-碘苯乙酸衍生物与2,3,5,6-四氟苯胺进行偶联制备二芳胺化合物，然后经过酰化、还原、水解反应制备罗贝考昔(US6291523)。具体反应方程式如下：

该方法同样须使用钯催化，存在重金属残留的问题，且所用的四氟苯胺价格非常昂贵。此外，2-碘苯乙酸衍生物无商业来源需要自制，使得总的反应路线较长，生产成本过高。

此外，CN109503399A，CN109694330A等采用与途径1类似的方法制备罗贝考昔，这些方法同样存在反应路线长，工艺复杂，生产成本高等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种罗贝考昔的制备方法，缩短反应路线，简化反应条件，提高工艺安全性，以较低的成本制备出高产率、高纯度的罗贝考昔。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种罗贝考昔的制备方法，包括以下步骤：

在惰性气体保护下，向反应容器中加入5-乙基吲哚-2-酮、2,3,5,6-四氟碘苯、催化剂、碱、配体和溶剂，加热反应；反应完成后将反应液冷却至室温，稀释后经过滤，洗涤，有机相浓缩后重结晶即得N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮，并进一步合成得到罗贝考昔的合成。

按上述方案：所述的5-乙基吲哚-2-酮的合成包括有以下步骤：

1)5-乙酰基吲哚-2-酮的合成：将无水三氯化铝用1,2-二氯乙烷分散，冰水浴降温后滴加乙酰氯保温搅拌，然后加入2-吲哚酮室温反应，反应完成后，将反应液倒入冰水中搅拌，过滤，所得固体经洗涤，干燥后即为5-乙酰基吲哚-2-酮；

2)5-乙基吲哚-2-酮的合成：将5-乙酰基吲哚-2-酮用三氟乙酸溶解，冰水浴下加入三乙基硅烷后室温反应，反应完成后将反应液倒入冰水中，将所得沉淀过滤，洗涤，干燥后即得5-乙基吲哚-2-酮。