[发明专利]一种利格列汀二聚体杂质的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利格列汀二聚体杂质的制备方法。本发明是以利格列汀粗品为原料，利格列汀在偶氮类催化剂及酸作用下得二聚杂质化合物I。本发明提供的合成方法简单，且该方法所得利格列汀杂质化合物I纯度高，收率高，该杂质化合物可作为利格列汀成品检测标准中的杂质对照品。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利格列汀二聚体杂质的制备方法。

背景技术

利格列汀(linagliptin)，化学名为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮；分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂；分子量：472.54； CAS登记号:668270-12-0，结构式如下：

利格列汀是德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，是一种选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta，2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市销售，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性。。

原研在其专利文献WO200551950公开了一种利格列汀工业化制备工艺，该工艺是以8- 溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤(化合物A)为起始原料，在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物B)发生亲核取代反应生成8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物C)，基团保护的哌啶衍生物(化合物D)取代化合物C的8位溴原子生成化合物E，最后经过脱保护基，生成终产品利格列汀再精制得利格列汀精品，合成路线如下：

按照上述成盐的方法合成利格列汀时发现了的二聚杂质I，其结构如下所示：

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。

目前用于利格列汀杂质I对照品主要通过从利格列汀中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定利格列汀杂质化合物I的制备方法，提供合格的对照品，能够对曲格列汀的质量控制起到积极的作用。

目前对于该利格列汀杂质I的制备方法未见文献报道。因此，为利格列汀杂质I探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种利格列汀杂质化合物I的制备方法，该杂质化合物可作为利格列汀成品检测标准中的杂质对照品，用于利格列汀生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。

一种如式I所示的利格列汀杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：室温下，将化合物II溶于混合溶剂中搅拌溶解，加入催化剂及酸，控温搅拌至反应结束，得目标化合物I，合成路线如下：

优选地，所述催化剂选自偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异戊腈、2,2'-二羟基偶氮苯、 4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)中的一种或其组合，其中特别优选偶氮二异丁酸二甲酯。