[发明专利]一种达格列净杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种达格列净杂质5‑溴‑2‑氯‑2′‑乙氧基二苯甲酮的制备方法，依次通过氯化、酯化、重排、烷基化反应得到目标产物。本发明以5‑溴‑2‑氯苯甲酸酯为起始反应物，通过氯化反应和酯化反应得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸苯酯，再经Fries重排和烷基化反应得到达格列净杂质Ⅰ，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化，为达格列净有关物质的研究提供了依据。

技术领域

本发明涉及一种达格列净杂质的制备方法，具体指一种5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

达格列净(英文名：Dapagliflozin)化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(乙氧基苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT2)抑制剂，于2012年11月14日和2014年1月8日分别获EMA和FDA批准上市，成为继卡格列净之后第2个获FDA批准的SGLT2抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。

下式为达格列净合成过程中的重要中间体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(下式Ⅵ化合物)。

在其合成过程中，涉及傅克酰基化反应，不可避免地会发生位置异构，产生副产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，即达格列净特定杂质(下式Ⅰ化合物)。

授权公告号为CN105061373B的中国发明专利《一种达格列净异构体杂质的合成方法》(申请号：CN201510561357.1)披露了一种合成上述化合物Ⅰ的方法，其将5-溴-2-氯苯甲酸转化为酰氯，在三氯化铝(或氯化锌、三氟乙酸酐)存在下与苯乙醚发生傅克酰基化反应生成5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，但该方法只能得到5％的杂质Ⅰ，收率极低。这是因为受傅克酰基化反应固有的特性影响，存在位置异构的副反应，导致该反应不可能定向地合成中间体Ⅵ和Ⅰ。现有合成化合物Ⅰ的方法还可以是将2-氯-5-溴苯甲酸溶解在第一溶剂中，加入酰化试剂，在20～60℃下反应1～8小时，生成酰氯；将甲氧基甲基胺盐酸盐溶解在第二溶剂中，-10～10℃下加入碱，然后滴加溶于第二溶剂的酰氯化合物，保持该温度搅拌反应1～4小时，得到酰胺化合物；将邻溴苯甲醚溶解在第三溶剂中，于-78℃下加入正丁基锂的己烷溶液，然后滴加溶于第三溶剂的酰胺化合物，反应后处理得到达格列净杂质Ⅰ。该反应中需要用到的甲氧基甲基胺盐酸盐和邻溴苯甲醚极不易得到，且操作繁琐、副反应较多。

因此，对于目前5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能简化操作步骤、缩短反应时间、提高收率的达格列净杂质的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达格列净杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将下式化合物Ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物Ⅳ；

(2)在碱催化下，步骤(1)所得化合物Ⅳ与苯酚反应得到下式化合物Ⅲ；

(3)将步骤(2)所得化合物Ⅲ置于有机溶剂中，进行Fries重排反应得到化合物Ⅱ；