[发明专利]一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法，本发明以2–氯苯甲酸为起始反应物，先依次通过氯化、酰化、环化反应得到保护基邻氯苯甲酸(式Ⅲ化合物)，再依次经溴化、水解得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；本发明制备的产物收率可达75％以上，纯度可达99％以上，具有远高于现有制备方法的纯度及收率；同时，本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成5‑溴‑2‑氯苯甲酸，具有较高的工业化发展前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。

背景技术

5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病药物达格列净、艾格列净以及其它抗病毒药物和肾素抑制剂的重要中间体。目前已报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下四种：

1、授权公告号为CN1740135B的中国发明专利《2，5－二卤代苯甲酸的方法》(申请号：CN200410057247.3)披露了一种方法，其从5-溴-2-氯三氟甲苯出发，在发烟硫酸中加热水解，再将反应液加入到碎冰中析出粗品，粗品经甲苯重结晶得到产物。该路线加入的硫酸很多，不能回收；且产生大量含氟废水，处理困难。另外，该合成路线所采用的原料十分昂贵。

2、文献Amalendu B.Gopal Ch.etc.Bromination of halobenzenes andhalobenzoic acids.J.Indian Chem.Soc.1980,57(6),640～642。以2-氯苯甲酸为原料，分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代，制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，该合成方法的最终收率极低，仅为40％。

3、申请公开号为CN108250060A的中国发明专利申请《5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法》(申请号：CN201810079113.3)中，以2-氯苯甲酸为起始原料，经溴化直接制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，该路线原料易得，工艺过程简单，技术的关键难点在于溴代产品选择性和杂质的控制。公开号为CN107954852A的申请中采用高碘酸钠溶液为溴代试剂完成了该工艺，但后期产生了大量含碘废水，处理难度大，同时采用高碘酸钠提高了生产成本，不宜工业化生产。

4、申请公开号为CN104744227A的中国发明专利申请《一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法》(申请号：CN201310724204.5)中，报道了在NBS(N-溴代丁二酰亚胺)/硫酸体系中进行单溴化反应得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法，该方法反应过程简单，原料易得，并提高了2-氯苯甲酸的溴代过程的选择性，但5-溴-2-氯苯甲酸的选择性一般只有60～70％，并且仍然有10％左右的4-溴-2-氯苯甲酸杂质的生成，该杂质与产品极性相近，难以通过常规方式去除，往往多次重结晶后才能获得理想纯度的产品，导致产品收率过低，影响了生产应用。

因此，对于目前5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种制备方法简单、反应条件温和且制备过程安全无害的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。

本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种产率及纯度高的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)下式Ⅳ化合物经氯化反应得到下式Ⅴ化合物；

(2)步骤(1)所得式Ⅴ化合物经酰化反应得到下式Ⅵ化合物；

(3)步骤(2)所得式Ⅵ化合物经环化反应得到下式Ⅲ化合物；