[发明专利]舒更葡糖钠的纯化方法

说明书

本发明公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括以下步骤：先对白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭进行预处理，预处理方法一主要为活性炭加入水中于10℃～50℃下边搅拌边通入惰性气体，方法二主要为活性炭加入水中10℃～50℃、惰性气体保护下加入还原剂并搅拌，方法三主要为活性炭加入水中在惰性气体保护下加热至60℃～95℃并保温0.1h～5h；然后在惰性气体保护下向舒更葡糖钠粗品的水溶液中加入预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭并搅拌吸附，过滤后蒸干或结晶析出，得到舒更葡糖钠，纯度大于99.50％，单杂小于0.1％。本发明的纯化方法操作简便，成本较低，效果明显，产物纯度高，可用于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法，尤其涉及一种采用预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭对舒更葡糖钠进行纯化的方法。

背景技术

舒更葡糖钠是一种γ-环状糊精的衍生物，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，最早由欧加农公司开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。该分子化合物的结构如下：

舒更葡糖钠是一种修饰的γ环糊精，由8个吡喃葡萄糖构成的环状结构，它与神经肌肉阻断药罗库溴铵和维库溴铵形成复合物，减低结合至神经肌肉接头中烟碱胆碱能受体可得到神经肌肉阻断药的量。这导致被罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻断的逆转。本产品是首个也是唯一的一个选择性松弛拮抗剂。

目前文献报道的舒更葡糖钠合成工艺首先是通过对γ-环糊精的羟基进行卤化得到中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，该中间体再与3-巯基乙酸或3-巯基乙酸酯等发生取代反应制得产品，主要区别在于所采用的卤化方式不同。此外，也有将环糊精羟基转换为巯基再与卤代酸(酯、钠盐、酰胺、丙烯酸等)进行后续反应的研究。该舒更葡糖钠是多手性化合物，分子结构里面有8个糖环，反应位点多，反应过程复杂，通过反应很难得到高纯度产物，主要杂质为侧链的各种基团的单取代杂质，需要进一步纯化，申请人发现，在进一步纯化过程中容易生成氧化杂质。

现有技术对于舒更葡糖钠的纯化方法包括色谱纯化、重结晶纯化和吸附纯化。

专利文献WO2014125501A通过改进原研专利的合成路线制备了舒更葡糖钠，其中通过活性炭吸附方式来增加产品纯度，其使用的活性炭未进行预处理，也未做种类上的选择。因此，专利文献CN107892727A在此基础上对活性炭进行了预处理，并对种类上进行了筛选，确定了采用活性炭特制白鹭(TOKUSEISHIRASAGI)或白鹭A(SHIRASAGIA)来提高舒更葡糖钠的纯度。专利文献CN107892727A中提出，各个厂家的活性炭由于其生产工艺、物料来源等差异，产品的骨架孔径大小、分布均有极大差异，其通过对比验证提出，除其指定的特制白鹭(TOKUSEISHIRASAGI)活性炭和白鹭A(SHIRASAGIA)活性炭外，其他种类的活性炭产品，均不能获得高纯度舒更葡糖钠产品。申请人在长期从事舒更葡糖钠的研发过程中发现，专利文献CN107892727A存在技术偏见，为克服该技术偏见，也为了进一步丰富和开发新的提高舒更葡糖钠纯度的方法，有必要开展更多的研发工作。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便，成本较低、纯度非常高、可工业化应用的舒更葡糖钠的纯化方法，该纯化方法采用特定品牌、型号的活性炭白鹭Z(CARBORAFIN)经预处理后对舒更葡糖钠粗品进行纯化，最终得到高纯度的舒更葡糖钠。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。

一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括以下步骤：

(1)采用方法一、方法二或方法三对白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭进行预处理：