[发明专利]一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种手性3‑取代吡咯烷衍生物的制备方法，包括：中间体制备步骤、非对映异构体混合物制备步骤、手性分离步骤以及合成手性3‑取代吡咯烷衍生物步骤。本发明通过催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，高收率得到关键中间体，进而合成一系列手性3‑取代吡咯烷衍生物。整条反应路线反应条件温和、操作简便、拆分效率高、原子经济性高、成本低、适宜工业规模生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法。

背景技术

手性3-取代吡咯烷衍生物，如3-羟甲基吡咯烷、手性吡咯烷-3-甲酸、手性N-Boc-3-羟甲基吡咯烷、手性N-Boc-3-氨基吡咯烷、手性N-Boc-3-氰基吡咯烷等是重要的有机合成砌块，也是目前研究用临床新药合成所需的重要中间体。

Roland Furstoss等(J.Org.Chem.1997,62,5215-5218)报道了以3-(苄氧基甲基)环丁酮为原料，通过生物催化的立体选择性Baeyer-Villiger氧化反应制备一种手性内酯进而制备手性3-羟甲基吡咯烷及其衍生物的方法。该方法所用原料不易得，价格昂贵且制备困难；生物催化过程的反应体积数大、效率低，实验规模的反应及后处理时间长达108小时；另外，在合成另外一种构型的3-羟甲基吡咯烷衍生物时，使用到了有剧毒且易爆炸的叠氮化钠，后续的还原步骤使用到价格昂贵且危险性高的还原试剂氢化铝锂，因此不适合大量生产。

2001年，Ennio Valentin等(Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)3241–3249)报道了用衣康酸二甲酯为原料制备手性3-羟甲基吡咯烷衍生物。研究人员首先合成了N-苄基-5-氧代3-吡咯烷甲酸甲酯中间体，之后用酶催化水解酯基得到N-苄基-5-氧代3-吡咯烷甲酸，尽管这步反应不对称选择性高达99％，但是收率只有36％。后续的酰胺还原步骤依然使用了危险的硼烷为还原剂。总体的收率和生产实用性不高。

专利文献US20070043023、WO2012096928公开了用衣康酸为原料，与手性α-苯乙胺在160℃下环合得到两个非对映异构体，通过重结晶或者乙酯化后柱色谱分离出其中一个目标异构体，此方法相对简单，但是第一步反应温度高，较苛刻；拆分异构体步骤避免不了至少50％的收率损失；同样，后续的还原步骤要使用危险的氢化铝锂进行还原，操作也较复杂，难于进行工业化生产应用。

Eli LillyCompany的Javier Mendiola报道《Organic Process ResearchDevelopment 2009,13,292–296》的方法是以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺为原料，与丙烯酸甲酯在三氟乙酸作用下先合成外消旋1-苄基-3-吡咯烷甲酸甲酯，再利用酶催化得到手性1-苄基-3-吡咯烷甲酸。该方法起始原料价格昂贵，而且同样面临拆分收率不高的问题。

发明内容

本发明提供一种高效、适合工业生产的合成手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，利用催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，进而合成一系列手性3-取代吡咯烷衍生物，能够解决现有合成方法中起始原料价格昂贵且拆分收率不高的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，其包括以下步骤：

S1、中间体制备步骤，将单一构型的第一原料SM1与第二原料SM2在第一溶剂中加热反应得到第一中间体A和第二中间体B；所述第一原料SM1包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料SM1的结构通式为所述第二原料SM2的结构通式为其中R₃为烷基；所述第一溶剂为芳烃或醚类；所述第一中间体A和所述第二中间体B的结构通式分别为