[发明专利]一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及药学技术领域，具体涉及一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，其包括包括以下步骤：S1.N‑10中间体1的制备：S11.将原料C₁₅H₁₄BrClO和四氢呋喃搅拌、溶清，然后加入超强碱；S12.加入C₂₇H₂₈O₅和四氢呋喃，搅拌均匀；S13.然后滴加浓H₂SO₄和MeOH，再加入‑2～1℃的冰水、CH₂Cl₂和分层剂，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na₂SO₄混合，减压浓缩得N‑10中间体1；S2.N‑11中间体2的制备S3.SGLT2抑制剂粗品制备。本发明的制备方法简单，合成路线短，中间体质量容易控制，成本低，适合于大规模生产，泰格列净收率高。

技术领域

本发明涉及药学技术领域，尤其是涉及一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法。

背景技术

根据世界卫生组织公布的数据，全世界大约有1.5亿人患有糖尿病。I型糖尿病(IDDM)和II型糖尿病(NIDDM)是糖尿病中最基本的两种类型，前者的病机特点为胰腺不能分泌胰岛素，后者的病机特点为胰岛素分泌迟缓和胰岛素抵抗所致的胰岛素相对不足。II型糖尿病是最普遍的一种类型，大约有90％的糖尿病患者属于此类型。高血糖症被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素。糖尿病的主要并发症包括视网膜疾病，心血管疾病，肾脏疾病，神经病变，溃疡和足部病变等。

I型糖尿病一般采用胰岛素治疗，II型糖尿病虽然可以通过饮食和锻炼来调节，但是药物治疗通常是必不可少的。目前治疗II型糖尿病除了使用胰岛素以外，还有其它一些可供选择的抗糖尿病药物，比如双胍类(减少肝糖输出以及增加对胰岛素的敏感性)、磺酰脲类和格列奈类(刺激胰岛素的产生)、α葡萄糖苷酶抑制剂(降低餐后血糖)以及噻唑烷二酮类(增加对胰岛素的敏感性)。这些药物的副作用主要包括乳酸酸中毒(双胍类)，低血糖(磺酰脲类)，水肿和体重增加(噻唑烷二酮类)。因此希望能开发出新的、安全和口服有效的抗糖尿病药物，以补充现有的疗法，并避免出现这些药物有关的潜在副作用。

肾脏葡萄糖运输系统是一个很有前景的能够用来干预治疗糖尿病及其代谢紊乱的靶点。细胞的葡萄糖转运由易化扩散的葡萄糖转运体(GLUTs)和钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT)来完成。SGLT1主要分布在小肠的刷状缘，SGLT2分布在肾脏皮质近端小管。葡萄糖在肾脏中的重吸收90％发生于肾脏皮质近端小管的起始S1段的上皮细胞中，SGLT2很可能是负责这种重吸收的主要转运蛋白。最近的研究提示，抑制肾脏的SGLT从而增加尿糖的排泄是治疗高血糖症的有效的方法(Arakawa K等，Br J Pharmacol 132：578 86，2001；OkuA等，Diabetes 48：1794 1800，1999)。研究发现发生在家族性肾脏尿糖患者的SGLT2基因突变导致糖从尿液排出从而使得血糖水平正常化，而肾脏功能紊乱和其它相关的症状也消失了。因此，能够抑制SGLT特别是SGLT2的化合物是很有前景的侯选抗糖尿病药物。

尽管目前已经有针对具有降低血糖的SGLT2抑制剂，然而，这些SGLT2抑制剂还存在收率偏低、功效不够等缺陷，因此本领域还有待于开发更有效的SGLT2抑制剂。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是提供一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，制备简单，合成路线短，中间体质量容易控制，成本低，适合于大规模生产，泰格列净收率高。

本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1.N-10中间体1的制备：