[发明专利]两种磺酰基吡咯烷P-CABs的合成方法及用途

说明书

本发明公布了两种磺酰基吡咯烷P‑CABs的合成方法及用途，其结构通式（I）如下。具有优异的胃酸分泌抑制作用。本发明制备路线工艺步骤较少，原料易得，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及具有胃酸分泌抑制活性的两种磺酰基吡咯烷P-CABs。

背景技术

钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)是一类新型酸阻滞剂，其可以通过竞争性地结合H⁺而抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。以泮托拉唑代表的质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡、卓艾综合征以及上消化道出血等，已经广泛地用于临床。P-CABs具备以下潜在优势：起效迅速，在1小时内就能达到最大效果；血药浓度与口服给药剂量线性相关，提示该类药物可以比较容易地达到最佳抑酸状态。

尽管目前已公开了一系列的钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)抑制剂，但针对不同的适应症仍需开发新型高效的化合物及简易可行的制备方法，经过不断优化，本发明设计具有通式(I)所示结构化合物的合成方法，并发现其具有优异的胃酸分泌抑制作用。

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发明内容

本发明的目的是提供具有通式(I)所示结构化合物的合成方法及用途。

其中：

R选自甲胺及乙醇胺。

本发明的再一目的是提供两种磺酰基吡咯烷P-CABs拟在pH 6.5的条件下评估H⁺-K⁺-ATPase抑制活性（体外，IC₅₀值）的应用。

本发明所述的两种磺酰基吡咯烷P-CABs的通式（I）如下：

上述磺酰基吡咯烷P-CABs的通式，其合成路线如下：

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实施例1：

上述磺酰基吡咯烷P-CAB的合成路线如下：

上述磺酰基吡咯烷P-CAB的制备方法，包括以下几个步骤：

（1）将4-羟基苯磺酸钠、溴乙酸甲酯和碳酸钾在甲醇中回流至反应结束，经旋干、乙酸乙酯除杂产物2；

（2）将步骤（1）中得到的产物2、二氯亚砜和DMF进行反应，经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析得到产物3；

（3）将步骤（2）中得到的产物3、原料4、三乙胺和DMAP反应过夜，经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析得到产物5；

（4）将步骤（3）得到的产物5、甲胺甲醇溶液加入到甲醇溶液中，反应一段时间后加入硼氢化钠至原料反应完全，经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析得到终产物6。

其中：

步骤（1）中，4-羟基苯磺酸钠、溴乙酸甲酯和碳酸钠用量比例为1 mmol : 3.1 mmol :2.3 mmol 。

步骤（1）中，油浴控制温度75 ^oC，反应时间6~8h。

步骤（2）中，步骤（1）中所得产物2与二氯亚砜、DMF比例为1 mmol : 4.2 mmol :0.09 mmol。

步骤（2）中，油浴控制60℃搅拌4h，然后冷却至室温下反应过夜。