[发明专利]一种复方姜黄素纳米粒和制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种复方姜黄素纳米粒，所述的复方姜黄素纳米粒采用包封率优选膜分散‑低温固化法制备，所述的复方姜黄素纳米粒由以下重量份数比的组分制成：姜黄素：胡椒碱：有机相:水相＝10:(1～30):(120～440):(120～400)。本发明还提供了复方姜黄素纳米粒制备方法和应用。本发明制备的复方姜黄素纳米粒对肿瘤耐药的毒性较小，肿瘤耐药细胞对该剂型的摄取率较高。复方姜黄素纳米粒具有较好的抗肿瘤及逆转多药耐药效果。

技术领域

本发明涉及一种复方纳米粒，特别涉及一种复方姜黄素纳米粒的应用。属于中药新剂型的应用领域。

背景技术

癌症是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化学治疗(简称化疗)作为临床治疗癌症的重要手段。据资料显示，90％以上的肿瘤患者的死因与多药耐药有关。逆转肿瘤细胞的耐药性，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，对肿瘤治疗意义重大。

多药耐药的出现与肿瘤细胞内药物积聚降低有关，研究表明药物外排增加可能是产生耐药的主要原因。参与药物外排机制的膜糖蛋白主要有P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，肺耐药相关蛋白，多药耐药相关蛋白等。纳米给药系统在一定程度上可以避开细胞膜表面的P-gp的外排作用。另外一种克服多药耐药的方法是将抗肿瘤药物与外排转运蛋白抑制剂联合应用，P-gp抑制剂可以使MDR细胞重新获得敏感性。P-gp是一种能量依赖性药物外排泵，P-gp与抗肿瘤药物结合后，即可通过ATP水解提供能量，将抗肿瘤药物泵出细胞外，致使细胞内药物的浓度降低，细胞毒性减弱或完全消失，从而产生耐药性。P-gp能结合广泛的药物，包括紫杉醇、阿霉素和长春碱等许多常用的抗肿瘤药物。

姜黄素(Curcumin，Cur)，是从姜黄根茎中提取的草本多酚类化合物，被广泛应用作香料、食品防腐剂和着色剂。近年来，有关姜黄素抗肿瘤作用的研究越来越受到重视。各种动物和人体研究均证实，姜黄素在高剂量下安全耐受，安全性较高。但姜黄素在肠道吸收少、新陈代谢迅速和全身快速清除，从而导致其口服生物利用度低，限制了在临床上的应用。针对姜黄素口服吸收率差，生物利用度低的特点，已有多种给药系统来解决该问题，包括聚合物纳米粒、脂质体、胶束、自微乳、固体分散体，纳米粒，磷脂复合物等。联合佐剂是今年来的研究热点，佐剂通过抑制姜黄素失活或减慢其消除来提高姜黄素生物利用度。一些在体外研究，柚皮素、染料木素、表没食子儿茶素没食子酸酯以及丁香酚，都可能影响姜黄素的生物利用度。胡椒碱(Piperine，Pip)能够抑制P-gp，被证实为许多药物生物利用度的增强剂。故本专利将姜黄素和其代谢酶抑制剂胡椒碱联合使用，通过胡椒碱抑制代谢酶来减少姜黄素的外排。

此外，姜黄素以及其他抗肿瘤药物在体内作为P-gp的底物，易被排出细胞，故进一步抑制P-gp以增强其抗肿瘤疗效是目前的研究热点。P-gp抑制剂如维拉帕米、环孢素A等，由于毒副作用大而限制了其临床应用。近年来发现某些非离子型表面活性剂对P-gp有抑制作用，能够有效地逆转肿瘤细胞的多药耐药性，因而广泛用于抗肿瘤药物的传递系统中。本发明选择具有P-gp抑制作用的非离子型表面活性剂，如聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(D-alpha-tocopheryl poly(ethylene glycol)succinate 1000，TPGS)和普朗尼克P85作为制备纳米粒的辅料。TPGS是水溶性维生素E的衍生物，是一种性能优良的非离子型表面活性剂。已有大量文献报道，TPGS具有抑制P-gp的作用。普朗尼克(Pluronic or Poloxamer)是一种两亲性的三嵌段共聚物，是一种非离子型表面活性剂，由亲水段聚氧化乙烯(PEO)和疏水段聚氧化丙烯(PPO)构成，结构为PEO-PPO-PEO。随着EO链和PO链数目不同，普朗尼克的物化性质如HLB、CMC等发生变化。普朗尼克是一种优良的药用辅料，在美国药典和中国药典2000年版中均有收录。在制剂方面主要作乳化剂、稳定剂和乳膏剂基质等，在新剂型制备中还作为固体分散体载体、胶束递药系统载体材料等。研究过程中发现，普朗尼克可能具有抑制P-gp药泵的作用。P85为聚氧乙烯烷基醚类非离子型表面活性剂，多个研究证明普朗尼克P85具有抑制P-gp的作用。