[发明专利]2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的制备方法

说明书

本发明涉及2‑甲氧基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[b]吡啶‑5‑酮的制备方法。本发明以乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过脱水、加成、环化、氯化、溴化、取代、再次环化、脱羧和醚化九步反应，制备得到新型目标产物2‑甲氧基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[b]吡啶‑5‑酮。本发明新型目标产物的制备方法简单高效。通过本发明的方法制备的新型目标产物的纯度达到99.0％以上。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶衍生物的制备方法，并且更具体地，涉及2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的制备方法。

背景技术

6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine)，又称2,3-环戊烯并吡啶，是合成第四代注射用头孢菌素(头孢匹罗)的重要中间体，它具有抗溃疡、抗癌等重要生理活性，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制备植物保护剂和合成树脂，防老剂以及塑料制品等。

发明内容

针对上述问题，本发明目的在于提供2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的制备方法。本发明以乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过脱水、加成、环化、氯化、溴化、取代、再次环化、脱羧和醚化九步反应，制备得到新型目标产物2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮。

根据本发明的方面，提供一种2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮(I)的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1)在乙醇溶液中，将乙酰乙酸乙酯与醋酸铵混合搅拌反应生成中间产物A，反应方程式为：

2)在乙醇溶液中，将中间产物A与丙炔酸甲酯混合搅拌并在回流条件下反应生成中间产物B，反应方程式为：

3)在氮气的保护下，中间产物B在二甲基甲酰胺溶剂中加热回流反应生成中间产物C，反应方程式为：

4)将中间产物C与三氯氧磷溶液混合加热反应生成中间产物D，反应方程式为：

5)在四氯化碳溶液中，中间产物D与N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈混合，在氮气的保护下加热回流反应生成中间产物E，反应方程式为：

6)将氢化钠加入到含有丙二酸二乙酯的四氢呋喃溶液中混合搅拌得到混合物，中间产物E与得到的混合物在氮气的保护下搅拌反应生成中间产物F，反应方程式为：

7)向甲苯溶液中加入氢化钠搅拌得到混合物，中间产物F与得到的混合物加热回流反应生成中间产物G，反应方程式为：

8)中间产物G与磷酸溶液混合，在氮气的保护下加热反应生成中间产物H，反应方程式为：

以及

9)在氯仿溶液中，中间产物H与碳酸银和碘甲烷混合搅拌并在氮气的保护下加热回流反应生成最终产物I，反应方程式为：

在本发明的一个实施例中，步骤1)中的反应温度为25-35℃，反应时间为12-16h；步骤1)中进一步包括在反应结束后，对所得到的混合产物采用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇溶液，然后加入乙酸乙酯进行萃取后浓缩至干而得到中间产物A。

在本发明的一个实施例中，步骤2)中的反应时间为12-16h；步骤2)中进一步包括在反应结束后，将所得到的混合产物冷却，然后采用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇溶液而得到中间产物B。