[发明专利]单环β-内酰胺化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提出单环β‑内酰胺化合物及其制备方法、应用，涉及医药合成技术领域。该化合物具有下式所示结构：其中，Y为含氮杂环基。本发明提出的单环β‑内酰胺化合物，可作为抗生素，用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物，抗菌活性高。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及单环β-内酰胺化合物及其制备方法、应用。

背景技术

目前，细菌的耐药性已被世界卫生组织列为对全球卫生和食品安全的最大威胁之一，其主要源于抗生素的应用。欧美等国家已将研发新型抗生素上升为国家战略，我国也于2016年制定了“遏制细菌耐药国家行动5年计划。

单环β-内酰胺类抗生素是抗生素研发的热点领之一。然而，迄今为止，此领域仅氨曲南(Aztreonam)可用于临床，至1984年由FDA批准上市以来，尚无更新换代。

此外，美国辉瑞国际药业集团的Monobactam 1、瑞士的Basilea制药集团的BAL-30072和诺华的LYS228作为此领域的佼佼者，但仍未能获批上市并广泛用于临床。

可见，对单环β-内酰胺类抗生素进行化学结构修饰及深度挖掘，研发新型的单环β-内酰胺抗生素迫在眉睫。

发明内容

一方面，本发明提出一种全新的单环β-内酰胺化合物，该化合物可作为抗生素，用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物。

另一方面，本发明提出一种单环β-内酰胺化合物的制备方法，路线新颖，反应条件温和。

本发明提出单环β-内酰胺化合物，具有式(Ⅻ)所示结构：

其中，Y为含氮杂环基。

进一步地，含氮杂环基为四元环、五元环或六元环。

进一步地，含氮杂环基含有一个氮原子，所述氮原子位于间位或者对位。

进一步地，所述单环β-内酰胺化合物具有式(Ⅻ-1)～式(Ⅻ-6)所示结构：

本发明还提出上述的单环β-内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：

e)将具有式(Ⅴ)结构的化合物与具有式(V’)结构的化合物在三甲基铝存在下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；

f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；

g)具有式(Ⅶ)结构的化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；

h)具有式(Ⅷ)结构的化合物与肼水合物反应，得具有式(Ⅸ)结构的化合物；

i)具有式(Ⅸ)结构的化合物与氢氧化钠反应，得具有式(Ⅹ)结构的化合物；

j)具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅺ)结构的化合物；

k)具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(XV)结构的化合物反应，得单环β-内酰胺化合物；

其中，式(V’)、式(Ⅵ)～式(Ⅺ)中，Y为含氮杂环基。

进一步地，具有式(Ⅴ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：

a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；