[发明专利]一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法

说明书

本发明公开一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，所述匹伐他汀钙中间体为7‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑基]‑3,5‑二羟基‑6‑庚酸乙酯，所述方法包括以下步骤：将盐酸羟胺溶解于水、醇和丙酮的混合溶液中，再加入6‑[[(1E)‑2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]‑乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯并使其溶解，将得到的溶液进行过滤，然后输入微通道反应器预热模块，预热后的反应液进入反应模块中，收集从冷却模块流出的反应液，再经过萃取、纯化得到匹伐他汀叔丁酯。本发明所述方法有机试剂用量少，收率高。

技术领域

本发明属于医药化工他汀类降脂药物合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法。

背景技术

匹伐他汀钙化学名为+双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐(2:1)，化学结构式如下图：

匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对一种叫作HMGCo-A还原酶的肝脏酶Chemicalbook的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其降脂效果非常好，被称为“超级他汀类药物”，目前关于该步水解叔丁酯的方法主要有以下几种：

(1)盐酸水解法：专利US2013072688中报道了一种利用浓盐酸脱保护基的方法，将匹伐他汀异丙基叔丁酯溶解在乙腈和水的混合溶液种，常温下加入35％的浓盐酸，反应结束后用碳酸氢钠中和反应液，再用乙酸乙酯萃取，最后用正己烷重结晶得到匹伐他汀叔丁酯，收率88.4％，纯度98.5％。

(2)草酸水解法：专利US2012016129中报道了一种利用乙二酸水溶液脱保护基的方法，将匹伐他汀异丙基叔丁酯溶解在甲醇中，加入草酸水溶液那35℃下反应，反应结束后用碳酸氢钠水溶解中和，过滤得到匹伐他汀叔丁酯粗品，再用甲苯和环己烷重结晶得到匹伐他汀叔丁酯，收率75％，纯度99.6％。

(3)左旋樟脑磺酸水解法：专利WO2012063254中报道了一种利用左旋樟脑磺酸脱保护基的方法，将匹伐他汀异丙基叔丁酯溶解在乙腈和水的混合溶液中，加入左旋樟脑磺酸，室温反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取，分离有机相并浓缩至干得到匹伐他汀叔丁酯粗品，再用正己烷重结晶，得到匹伐他汀叔丁酯，收率75％，纯度98.8％。

(4)盐酸羟胺水解法：专利CN103508946A中报道了一种利用盐酸羟胺脱保护基的方法，将盐酸羟胺溶解在甲醇、丙酮和水的混合溶液中，然后加入匹伐他汀异丙基叔丁酯，70℃下进行反应，反应结束后反应液经过浓缩、萃取、纯化得到匹伐他汀叔丁酯，收率65％，纯度99.9％。

以上是合成匹伐他汀钙中间体7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯普遍采用的四种方法，作为釜式工艺，主要存在以下缺陷：

(1)在方法一中用到的浓盐酸属于危险化学品，具有强烈腐蚀性，对设备要求较高、设备维护成本较大，在日常操作、储存和运输过程中较为困难，在工业化生产中一般会尽量避免使用浓盐酸作为生产试剂；

(2)在方法二后处理用到的甲苯属于易燃易爆有毒化学品，对生产操作人员的防护要求较高，生产过程存在一定的危险性，且此方法生产匹伐他汀钙中间体的收率较低；

(3)在方法三中用到的左旋樟脑磺酸成本较高，且属于含硫化合物，在生产过程产生的含硫废物对环保存在较大压力，用此方法生产匹伐他汀钙中间体的收率较低；

(4)方法四在合成匹伐他汀钙中间体过程中会用到大量有机试剂，且后处理步骤冗长、繁杂，收率较低。