[发明专利]一种扭曲型酰胺及其制备方法

说明书

本发明公开了一种扭曲型酰胺及其制备方法，包括：(1)将2位芳基取代的酮与烯丙基溴在钠氢作用下，在溶剂条件下，发生烷基化反应，制备烯烃类化合物，(2)将烯烃类化合物与烯丙基溴在Hoveyda‑Grubbs第二代催化剂作用下，在溶剂条件下，制得烯丙基溴化物，(3)将烯丙基溴化物溶于二甲亚砜和N，N‑二甲基甲酰胺，与叠氮化纳在室温下搅拌发生取代反应，制备烯丙基叠氮产物，(4)将烯丙基叠氮产物溶于二氯甲烷，回流下加入路易斯酸发生分子内施密特反应，即可。本发明方法在没有叔丁基位阻作用的情况下，使扭曲角度发生变化，从而对其活性的研究有了更大的拓展空间。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种扭曲型酰胺及其制备方法。

背景技术

扭曲型酰胺作为氮杂桥环结构的一种特殊例子，是一类重要的酰胺类化合物，因其酰胺键位于桥头处，且双环结构使原本在同一平面的酰胺键发生翻转扭曲，具有了一定的扭曲角度，这样独特的结构使得扭曲型酰胺有着特殊的物理和化学性质，在医药研究和新药开发领域具有重要应用。

现在扭曲型酰胺的合成方法有如下：

在此方法中，由于大位阻基团叔丁基的存在，从而使环己酮的构象只能是构象A，构象B没有存在的可能。从构象A出发，产生活性中间体，利用芳基和重氮基团之间的阳离子-π相互作用，来制备扭曲型酰胺。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供扭曲型酰胺。

本发明另一目的是提供扭曲型酰胺的制备方法。

技术方案：本发明提供一种扭曲型酰胺，其扭曲角度在30-60°之间，结构式如下：

所述的扭曲型酰胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)将2位芳基取代的酮与烯丙基溴在钠氢作用下，在溶剂条件下，发生烷基化反应，制备烯烃类化合物，

(2)将烯烃类化合物与烯丙基溴在Hoveyda-Grubbs第二代催化剂作用下，在溶剂条件下，制得烯丙基溴化物，

(3)将烯丙基溴化物溶于二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，在溶剂条件下，与叠氮化纳在室温下搅拌发生取代反应，制备烯丙基叠氮产物，

(4)将烯丙基叠氮产物溶于二氯甲烷，回流下加入路易斯酸发生分子内施密特反应，制备扭曲型酰胺，

进一步地，所述步骤(1)中溶剂为四氢呋喃。各物料之间的配比优选为：2位芳基取代的酮：烯丙基溴：钠氢＝1当量：1.7当量：1.1当量；四氢呋喃：2位芳基取代的酮＝9∶1毫升/克。

进一步地，所述步骤(2)中溶剂为二氯甲烷。各物料之间的配比优选为，烯烃类化合物：Hoveyda-Grubbs第二代催化剂：烯丙基溴＝1当量：0.05当量：5当量；二氯甲烷：烯烃类化合物I＝80∶1毫升/克。

进一步地，所述步骤(3)中二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺为溶剂。各物料之间的配比为，烯丙基溴类化合物：叠氮化钠＝1当量：1.2当量；二甲亚砜：N，N-二甲基甲酰胺：烯丙基叠氮化合物＝36∶18∶1毫升/克。

进一步地，所述步骤(4)中二氯甲烷为溶剂。

步骤(4)中，各物料之间的配比优选为，烯丙基叠氮化合物：四氯化钛＝1当量：3.2当量；二氯甲烷：烯丙基叠氮化合物＝15∶1毫升/克。