[发明专利]一种布瓦西坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种布瓦西坦的制备方法，属于药物合成化学领域。针对现有目标化合物合成路线复杂、收率低、成本高等问题，提出了一种新的制备方法，该方法包括如下步骤:1)化合物II在手性催化剂作用下进行不对称还原，得到化合物III；2)化合物III与卤代试剂反应，得到中间体化合物IV；3)化合物IV与L‑氨基丁酰胺反应，得到化合物I。本发明具有工艺简单、生产成本低和易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的制备方法，具体涉及一种(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的制备方法。该发明属于药物合成化学领域。

背景技术

布瓦西坦是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药，用于治疗16岁及以上部分发作型的患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。与第二代抗癫痫药左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有更高的药效和安全性。因此，布瓦西坦原料药的开发，具有较好的市场前景。

布瓦西坦的化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，其化学结构如下所示:

原研专利US6784197B2报道了一条合成布瓦西坦的路线。该路线虽然较短，但光学存的布瓦西坦必须通过手性色谱分离，对设备要求高，因此该路线生产成本高。

专利CN108658831A报道了基于氯化钯催化加氢合成布瓦西坦的路线。虽然加氢的非对映选择性达到98:2，但是氯化钯用量达到10％，价格昂贵，生产成本高。

专利US8957226B2报道了一条基于2-己烯酸乙酯与硝基甲烷Michael加成的合成布瓦西坦的路线。该路线中间体及最终成品均需手性色谱分离，生产成本高，难以规模化生产。

专利WO2018042393A1、WO2018220646A1及CN107216276A分别报道一条基于手性恶唑烷酮不对称诱导合成布瓦西坦的路线。该路线步骤较多，有些步骤反应条件较为严苛，一些试剂较为昂贵，整体生产成本高。

专利US20190152908A1、CN105646319B及CN106365986B分别报道以R-环氧氯丙烷为手性源的不对称合成布瓦西坦的路线。该合成路线的一些反应步骤条件苛刻、试剂昂贵，生产成本高。

专利US8076493B2报道了一条基于1-戊烯不对称双羟化反应合成布瓦西坦的路线。该路线步骤多，一些试剂价格昂贵，操作繁琐，不适合大量生产。

文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575及专利CN109266630A分别报道了基于酶促动力学拆分合成布瓦西坦的路线。该工艺步骤较多，在公斤级规模生产中纯度和收率都达不到使用要求。

综上所述，虽然布瓦西坦的合成已有不少报道，但本领域仍有待开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的布瓦西坦的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的布瓦西坦的制备方法。

本发明的合成路线如下:

本发明包括以下步骤：

1)将化合物II在一种手性金属催化剂及氢气存在下发生反应，得到化合物III。

2)化合物III在一种溶剂存在下与卤代试剂反应，生成中间体化合物IV。