[发明专利]甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途

权利要求书

1.一种4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型，其化学结构式如式(I)所示：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在16.06、18.43、22.04、23.05和24.74处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

2.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：

优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

3.一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的丙酮溶剂化物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.79、12.81、13.22、15.24、17.68、18.10、18.64、19.08和21.23处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

4.根据权利要求3所述的丙酮溶剂化物晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：

优选地，所述丙酮溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。

5.权利要求1或2所述的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将式(I)化合物的游离碱4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反应溶剂中搅拌，滴加甲磺酸水溶液；

(2)保温析晶，过滤得到晶体；

(3)将步骤(2)得到的晶体在水或有机溶剂中加热搅拌，然后冷却析晶，将晶体过滤后干燥即得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应溶剂为丙酮或含水丙酮，优选为丙酮；优选地，步骤(1)中的滴加温度为0～40℃，优选为5～25℃；

其中，步骤(2)中的析晶温度为10～30℃，优选为15～25℃；

优选地，步骤(3)中所述的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种，优选为丙酮；优选地，步骤(3)中的加热温度为20～40℃，优选为30～40℃。

7.权利要求3或4所述的丙酮溶剂化物晶型的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将式(I)化合物的游离碱4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反应溶剂中搅拌，滴加甲磺酸水溶液；

(2)保温析晶，过滤并干燥即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)中的滴加温度为0～40℃，优选为5～25℃；

其中，步骤(2)中的析晶温度为10～30℃，优选为15～25℃；

优选地，步骤(1)所述的反应溶剂为丙酮或含水丙酮，优选为丙酮。

9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或2所述的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型和至少一种药用赋形剂和/或稀释剂；优选地，所述药物组合物为口服片剂、胶囊剂或注射剂。

10.权利要求1或2所述的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型在制备治疗胰腺炎、反流性食管炎和由冠状病毒感染引发的疾病的药物中的用途，其中所述由冠状病毒感染引发的疾病包括中东呼吸综合征、重症急性呼吸综合征和新型冠状病毒肺炎。