[发明专利]3,4断裂的环阿尔廷型三萜类化合物在制备自噬抑制剂及抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了3,4断裂的环阿尔廷型三萜类化合物的新用途，所述化合物为黑五味子酸或南五味子酸，包括用于制备自噬抑制剂、制备用于增加抗肿瘤药物治疗敏感性的药物，所述化合物可以抑制自噬受体p62的泛素化修饰，阻止p62自噬受体功能的激活，可以抑制抗肿瘤药物诱导的肿瘤细胞的保护性自噬，本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括3,4断裂的环阿尔廷型三萜类化合物和易引起肿瘤细胞保护性自噬的抗肿瘤药物，可以抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞死亡，可用于乳腺癌等癌症的治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域；具体涉及一种3,4断裂的环阿尔廷型三萜类化合物在制备自噬抑制剂及抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

自噬是细胞中高度保守的分解代谢过程，主要分为四个阶段：自噬泡前体的形成，自噬体膜的形成和延伸，溶酶体封闭融合和囊内降解，其功能是通过降解受损蛋白或细胞器维持细胞稳态。根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬等3种主要方式，但目前研究最为广泛的是巨自噬。自噬可以帮助肿瘤细胞应对饥饿、缺氧及药物干预等不利环境下引起的氧化压力和DNA损伤，因为自噬不仅清除了受损蛋白或细胞器，而且为肿瘤细胞提供了营养物质，有利于肿瘤细胞在药物治疗等不利条件下存活，是肿瘤耐药的重要原因之一,因此研究开发自噬抑制剂对肿瘤的治疗具有重要意义。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，位居女性恶性肿瘤首位，其发病率和死亡率呈逐年升高的趋势。乳腺癌是一类高度异质性的疾病，根据分子分型，乳腺癌可以分为三种。雌激素受体和孕激素受体均为阳性(Luminal A/B型)；人类表皮生长因子受体2过表达型；ER、PR、HER2均为阴性，也称为三阴性乳腺癌。基于精准医疗的理念，不同类型的乳腺癌治疗策略不同，Luminal A/B型以内分泌治疗为主，治疗药物如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K 抑制剂等；HER2过表达型主要通过靶向HER2治疗，包括赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼等；三阴性乳腺癌缺乏有效的靶向药物，同时三阴性乳腺癌具有转移性和致命性更高等特点，临床上一般以放化疗为主，治疗药物如顺铂、紫杉醇及多柔比星等，虽然BRCA1/2突变的病人可以采用PARP抑制剂，但病人比例低，而且不能延长病人总生存时间。然而无论是采用内分泌治疗，靶向治疗还是放化疗，随着治疗的推进，患者容易出现耐药，导致治疗失败。因此，解析乳腺癌耐药的机制并开发增敏的药物对改善乳腺癌治疗是非常重要的。以往的研究发现，在乳腺癌治疗中，他莫昔芬能诱导保护性自噬，表阿霉素通过诱导自噬保护MCF7细胞免于凋亡，曲妥珠单抗和拉帕替尼可诱导HER2阳性乳腺癌细胞发生保护性自噬，顺铂和紫杉醇等可诱导三阴性乳腺癌细胞自噬从而产生耐药。利用自噬抑制剂氯喹(或者羟氯喹)与乳腺癌治疗药物联用可以部分恢复抗肿瘤药物的治疗敏感性，据clinicalTrial.org官网检索临床数据显示，自噬抑制剂氯喹(或者羟氯喹)与乳腺癌治疗药物联用可治疗转移性乳腺癌，目前处于二期临床阶段。综上所述，抑制自噬促进乳腺癌治疗，研发抑制自噬的小分子化合物将为改善乳腺癌的治疗提供新策略。

天然产物因具有结构新颖性和丰富的药理活性，是新药或其先导化合物的重要来源。五味子科(Schisandraceae)植物为双子叶藤本，包括五味子属(Schisandra) 和南五味子属(Kadsura)，全球约有50种，主要分布在东亚和东南亚。我国是世界上五味子科植物分布最为丰富的国家，大约有29个种(13个特有种)，分布在除宁夏、青海和新疆等省外的全国大部分地区。合蕊五味子(Schisandra propinqua(Wall.)Baill.var.propinqua)是合蕊五味子(Schisandra propinqua(Wall.) Baill.)的原变种，多产自云南西北部、西藏西部，生长在海拔2000-2200m的河谷、山坡常绿阔叶林中。它的根、茎、叶和果实都可以入药，可以治疗风湿骨痛、跌打损伤、神经衰弱等症。合蕊五味子中含有大量的3,4断裂的环阿尔廷型三萜类化合物，目前未见其在自噬抑制方面的报道。

发明内容