[发明专利]氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属药物技术领域，具体涉及一种氧代二氢哒嗪类及其在抗肿瘤药物中的应用。MTT结果显示，本发明的氧代二氢哒嗪类衍生物衍生物具有较强的抗肿瘤活性优点，可用于制备抗肿瘤药物,

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是人类面临的主要致死原因之一，它严重危害着人类的生命和健康。多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的重要途径之一。随着科学医疗的进步，肿瘤分子靶向治疗成为一种新型的治疗手段。它是以一些能够在肿瘤细胞的细胞膜上或细胞内进行特异性表达的分子为作用靶点，直接阻断其细胞信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡，最终达到临床治疗的目的。

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)属于丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶家族，直接参与细胞周期的调控，促进细胞有序的生长、增殖和凋亡。细胞分裂周期分为4期:G1期、s期、G2期和M期，其中以G1-S 调控点最为重要，其调控与CDKs紧密相关。CDKs通过与周期蛋白结合形成蛋白激酶复合物，该复合物可以催化底物磷酸化，控制细胞周期进程，依次完成DNA的复制与有丝分裂，引起细胞的分裂增殖。

在CDKs家族中，CDK2的晶体结构无论是在结构还是在生化方面都具有明显的特性，在细胞进行有丝分裂时至关重要的激酶。CDK2基因突变引起的自身过度活化、CDK2和周期蛋白E协同异常表达，都能够导致肿瘤的发生。在乳腺癌、卵巢癌、膀肌癌、子宫内膜癌、胃癌的肿瘤组织中，常有 CDK2的异常表达。鉴于CDK2与肿瘤发生发展的相关性和重要性，调节 CDK2的活性从而抑制细胞分裂将为肿瘤的治疗打开新的局面。目前，找到选择性更高、对患者副作用更小的药物来抑制CDK2的活性，从而阻止肿瘤细胞的增殖己成为人们治疗肿瘤的新方向。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供如通式(I)所示的氧代二氢哒嗪噻唑类：

所述通式中的R₁为氢基、卤素、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、 (C₂-C₆)炔基或(C₁-C₆)烷氧基。

所述的R₂为(C₁-C₆)烷基、苯基或者取代的苯基；所述的取代的苯基为卤素取代的苯基或烷氧基取代的苯基。

本发明通式I化合物优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物可在抗肿瘤药物中应用。

所述的抗肿瘤包括抗乳腺癌、骨肉瘤、甲状腺癌、肺癌等。

本发明含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其按照本发明公开的路线的方法，具体为：由不同取代的苯胺经重氮化后与乙酰乙酸乙酯反应得到中间体2，接着与N,N-二甲基甲酞胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合得到中间体3，随后中间体3在弱碱条件下进行环化反应，再用强碱进行水解反应得到中间体5，最终与取代的2-氨基-4-甲基噻唑或取代的2-氨基-4-苯基噻唑通过酰胺反应得到目标产物。具体合成路线如所示：