[发明专利]一种4，7-二氯喹啉的合成方法

说明书

本发明公开了一种4，7‑二氯喹啉的合成方法，其特征在于：包括一锅法合成7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸的步骤，7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸经脱羧、氯化制得4，7‑二氯喹啉；其中一锅法合成7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸的步骤是以间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯为原料，在无水三氯化铁催化下缩合得二乙基2‑[[(3‑氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯，将缩合反应液直接加入有机溶剂中加热环合得到7‑氯4‑羟基喹啉3‑羧酸乙脂，环合反应完后加入氢氧化钠水解得到7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸。整个工艺虽然五步反应但中间产物纯度足够好无需纯化直接合成目标产物，操作简便利于工业化，且原料易得，污染小。

技术领域

本发明涉及一种4，7-二氯喹啉的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氯喹是一种抗疟药物，也是新型冠状肺炎的有效治疗药物，4，7-二氯喹啉是合成其的重要中间体。4，7-二氯喹啉作为氯喹和羟氯喹的母核在当下市场供不应求。而生产4，7-二氯喹啉的旧工艺生产成本高，条件苛刻，生产周期长，不能满足市场的需求。尽快找到适合当下的生产工艺意义重大。

专利文献CN201310680605和CN1847226A分别以7-氯4-羟基喹啉3-羧酸乙脂和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为起始原料进行合成，原料昂贵不易得，不利于产业化生产。

CN104447534A以及《抗疟中间体4，7-二氯喹啉的工艺研究》(中南药学2006年2月第4卷第一期)，公开了4，7-二氯喹啉的制备方法，以间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二乙酯为原料，经过缩合成环，再脱羧、氯化得到4，7-二氯喹啉，原材料成本高。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供另一种4，7-二氯喹啉的合成方法，原材料便宜，采用一锅法制备7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，操作简单，生产周期短，收率高，产品纯度好。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于：包括一锅法合成7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的步骤，7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸再经脱羧、氯化制得4，7-二氯喹啉；其中一锅法合成7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的步骤是以间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯为原料，在无水三氯化铁催化下缩合得二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯，将缩合反应液直接加入有机溶剂中加热环合得到7-氯4-羟基喹啉3-羧酸乙酯，环合反应完后水解得到7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。

反应式为：

上述方案中：制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯：在带蒸馏装置的反应容器中加入间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯以及无水三氯化铁，加热搅拌反应，反应过程中有乙醇或甲醇馏分流出，反应过程中补加原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，加完后继续加热反应至反应完全，反应完后减压蒸馏掉残留的乙醇或甲醇，得到油状物。

上述方案中：制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯：在反应容器先加入等摩尔量的间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯，在100-120℃反应1-3h，补加原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的量与初始加入的原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的量的比例为0.8-1：1，加完后升温至130-140℃反应4-5h至反应完全。整个反应时间在5-8h，原材料成本低，以三氯化铁作为催化剂，副反应少，收率高。

上述方案中：7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：将制备得到的油状物加入有机溶剂中，加热至220-230℃进行关环反应，反应完后降温至90-100℃，并加碱液进行水解反应，水解完后分液分去有机溶剂，水层冷却至室温，酸化、过滤、洗涤、烘干得到7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。三步收率大于89％。收率高。