[发明专利]治疗脑部病症或鉴定与其相关的生物标记的方法

说明书

本发明涉及关于学习、记忆和认知的神经生物学领域。具体而言，提供了鉴定与神经激活、学习或记忆有关的生物标记的方法，其包括：向受试者施用GLYX‑13，成像以建立可测量活性，分析该活性以及将生物标记鉴定为该活性的结果。还提供了治疗认知障碍的方法。还提供了GLYX‑13用于制备治疗认知障碍的药物的用途。

本申请为分案申请，其原申请的申请日为2014年12月15日，申请号为201480068036.1，名称为“治疗脑部病症或鉴定与其相关的生物标记的方法”。

相关申请的交叉引用

本申请要求在2013年12月13日提交的第61/915,835号美国临时申请的权益，该申请通过引用整体并入本文中。

发明背景

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)已经牵涉神经变性疾病，包括与中风有关的脑细胞死亡、惊厥性病症以及学习和记忆。NMDAR还在调节中枢神经系统中的正常突触传递、突触可塑性和兴奋性毒性方面起核心作用。NMDAR进一步涉及长时程增强作用(LTP)。

NMDAR由NMDA、谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)的结合激活。它被D-2-氨基-5-膦酸基戊酸(D-AP5；D-APV)竞争性拮抗，且被苯环己哌啶(PCP)和MK-801非竞争性拮抗。最有趣的是，NMDAR被甘氨酸(Gly)共激活(Kozikowski等，1990，Journal of MedicinalChemistry 33：1561-1571)。甘氨酸的结合发生在NMDAR复合物上的变构调节位点处，且这增加通道开放的持续时间和NMDAR通道的开放频率。

调节NMDA的小分子激动剂和拮抗剂化合物已被开发来用于潜在的治疗用途。例如，最近的人临床研究已将NMDAR鉴定为用于治疗抑郁症的高度受关注的新型靶标。利用已知的NMDAR拮抗剂CPC-101，606和氯胺酮(ketamine)进行的这些研究在患有难治性抑郁症的患者中已显示显著减少的汉密尔顿抑郁评分(Hamilton Depression Rating Score)。虽然疗效显著，但使用这些NDMAR拮抗剂的副作用是严重的。这些化合物还可能具有用于学习或用于治疗认知障碍的效用。

然而，仍然需要理解这些化合物是如何起作用的和/或鉴定需要这种治疗的患者群体。

最近，已经报道了NMDAR的改进的部分激动剂，称为GLYX-13。GLYX-13表现出益智、神经保护和镇痛活性，并在体内增强学习、记忆和认知。GLYX-13也已被证明表现出速效、稳定和持续的抗抑郁活性并且没有与靶向NMDA受体的其它药物和机制相关的拟精神病副作用。

发明概要

在一个方面，本公开部分涉及在有需要的患者中治疗认知障碍或增强认知功能和/或学习的方法，其包括：产生作为患者中的脑活动的量度的MRI信号；将该信号鉴定为患者的正常或异常脑状态；以及基于该信号鉴定向患者施用有效量的NMDAR部分激动剂例如GLYX-13。一些实施方案可以包括以下特征中的一个或多个，其可以进一步与本文所公开的一个或多个其它特征相结合。产生MRI信号可以包括使用功能性磁共振成像，例如，功能性磁共振成像可以包括血氧水平依赖性对比成像。脑活动可以是神经激活，例如，在大脑的学习和/或记忆相关区域中的神经激活。