[发明专利]一种1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种1，2，4‑噁二唑‑吡啶类化合物及其应用，所述1，2，4‑噁二唑‑吡啶类化合物的结构式如式（A）所示：式（A）中R₁为4‑三氟甲氧基、4‑乙基苯、4‑三氟甲基苯、4‑异丙基苯；R₂为4‑硝基苯、4‑甲氧基苯、4‑叔丁基苯、2‑噻吩、2‑甲氧羰基‑3‑噻吩、2‑三氟甲氧基苯、N‑乙酰氨基苯、5‑氯‑2‑噻吩、4‑三氟甲氧基苯、3‑氯‑4‑氟苯、4‑氟苯、4‑溴苯中的任意一种。本发明所涉及的1，2，4‑噁二唑‑吡啶类化合物对激酶GSK‑3β具有较好的抑制作用，同时能够很好的抑制NO的释放，表明该类化合物有潜力能够发展成为有效的GSK‑3β抑制剂、抗炎药物以及成为治疗阿尔兹海默症的药物。

技术领域

本发明属于药物治疗学和药物化学技术领域，尤其涉及一种1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物及其应用。

背景技术

阿尔茨海默症(AD)是一种与年龄有关的慢性神经退行性疾病，其临床特征是进行性记忆丧失和言语障碍。近年来，随着全球人口的老龄化，患病率逐年增加。到2050年，全世界的AD预计将达到1 .3亿。但是目前用于治疗AD的临床药物很少，它仅能改善症状延缓疾病的进展。因此，迫切需要开发新的有效的抗AD药物。

尽管已经研究了AD的发病机制数十年，但确切的病因仍不清楚。AD的典型特征是细胞外的淀粉样肽(Aβ)沉积和细胞内形成的神经原纤维缠结(NFT)。其他特征包括炎症介质，活性氧(ROS)，炎症和突触连接的丧失。GSK-3β在AD的发病机理中起着关键和核心作用。GSK-3β最初因其在糖原代谢中的作用而被鉴定，是一种在脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，广泛存在于真核细胞中。它是tau蛋白磷酸化的主要参与者之一，tau蛋白是微管相关蛋白，具有稳定微管和促进微管组装的作用。当GSK-3β异常高度磷酸化tau时，它会使tau无法结合微管，使微管不稳定，并且解离的tau蛋白在神经元中积累和聚集，从而导致神经原纤维缠结的形成和神经元死亡。自动化高通量荧光成像系统的研究表明，GSK-3β活性的异常增加可能导致BACE1定位/贩运和广泛的Aβ分泌紊乱。在过度表达淀粉样前体(APP)的小鼠模型中，GSK-3β可以降低Aβ及其相关毒性，改善Aβ诱导的行为表现，并减少神经元丢失。因此，抑制GSK-3β活性可能是治疗AD的有效措施和非常有价值的药物靶标。

近年来，越来越多的证据表明神经炎症在AD的发病机理中起着重要的作用。小胶质细胞是在大脑中产生炎症因子的主要细胞。一氧化氮(NO)，肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)等炎症因子可直接诱导神经元凋亡或增强局部炎症反应。慢性和持续的小胶质细胞激活是这些炎性介质增加的主要原因。炎性环境可能进一步促进老年斑和神经纤维缠结的形成，导致AD进一步恶化。由于AD的致病机制复杂，且各因素之间存在相关性，传统的单分子靶向治疗策略对AD的有益作用很小，临床失败率较高。因此，多靶标配体(MTDLs)治疗策略对于AD这种复杂的疾病具有很多优势。

发明内容

本发明目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供一种1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物及其应用。

为了实现上述的目的，本发明提供以下技术方案：

一种1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物，其结构式如式(A)所示：

其中R1为4-三氟甲氧基、4-乙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基；R2为4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-噻吩基、2-甲氧羰基-3-噻吩基、2-三氟甲氧基苯基、N-乙酰氨基苯基、5-氯-2-噻吩基、4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基中的任意一种。

本发明所述的一种1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物的制备路线如下：

制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行限制。