[发明专利]一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法

说明书

本发明提供了用2，2，2‑三氯‑1‑(4，5，6，7‑四氢‑5‑甲基噻唑并[5，4‑c]吡啶鎓‑1‑基)乙酮氯化物制备依度沙班的方法。其中包括：2，2，2‑三氯‑1‑(4，5，6，7‑四氢‑5‑甲基噻唑并[5，4‑c]吡啶鎓‑1‑基)乙酮氯化物，即109C5‑11的制备方法；N¹‑[(1S，2R，4S)‑2‑氨基‑4‑[(二甲氨基)羰基]环己基]‑N²‑(5‑氯‑2‑吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐，即109T2‑31的制备方法；用109C5‑11作为酰化试剂与109T2‑31制备了依度沙班。新方法避免了现有工艺需使用昂贵的缩合剂EDCI·HCl以及活化剂HOBt的缺点。本发明的新方法有利于更经济、更高效地实现工业化规模来生产对甲苯磺酸依度沙班水合物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体制备新方法。本发明涉及到的部分中间体以及对甲苯磺酸依度沙班水合物结构如下：

背景技术

第一三共(Daiichi Sankyo)株式会社研发的对甲苯磺酸依度沙班水合物于2011年4月 22日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市；2015年1月8日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市；2015年6月19日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。由第一三共株式会社在日本上市销售，商品名为它是一种直接抗凝血Xa因子抑制剂。用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术或髋关节骨折手术后患者的静脉血栓栓塞症。

目前制备Edoxaban tosylate hydrate主要路线如下：

109TM-11路线一(US2005119486A1)：

该路线中用手性胺化合物109B9-01与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺；在酸性条件下脱去Boc-保护基；再与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，制备得到依度沙班。

109TM-11路线二(US2005119486A1)：

该路线中用手性叠氮化合物109B8-01为起始原料，先脱去Boc保护，与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，再将叠氮基还原成氨基，与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺，制备得到依度沙班。

109TM-11路线三(US2009105491A1)：

该路线与109TM-11路线一类似，只是选用了三类关键中间体109B9-11、109A1-10、109C6-20不同的衍生物形式为反应物。

其中，

关键中间体109C6-20路线一(US2005119486A1)：

该路线以4-氨基吡啶为起始原料与Boc-酸酐反应得到109H1-00；在深冷条件下用正丁基锂与单质硫的组合制备得到化合物109H2-00；与甲酸关环反应得到化合物109H3-00；再与碘甲烷反应得到化合物109H4-10；经硼氢化钠还原得到109C4-00；再次在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到109C6-10；用盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线两次用到深冷条件并且用到昂贵且极容易着火的正丁基锂；需用到易燃易爆的单质硫；需用二氧化碳气体作为羧基化来源；需用到沸点极低且昂贵的碘甲烷作为N-烷基化试剂。从生产安全的角度讲存在的隐患较多，不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。

109C6-20路线二(US2005119486A1)：