[发明专利]一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法有效
| 申请号： | 202010248573.1 | 申请日： | 2020-03-31 |
| 公开（公告）号： | CN111393456B | 公开（公告）日： | 2022-07-12 |
| 发明（设计）人： | 吕关锋;肖江;郭荣耀 | 申请（专利权）人： | 内蒙古京东药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D513/04 | 分类号： | C07D513/04;C07D213/75;C07C309/04;C07C303/32 |
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| 地址： | 012216 内蒙古自治区乌兰察*** | 国省代码： | 内蒙古;15 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 三氯乙酮鎓盐 衍生物 制备 依度沙班 方法 | ||
1.制备化合物2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物的方法，其特征在于：以化合物1-甲基-4-哌啶酮为原料，在冰醋酸和氢溴酸水溶液的混和溶液中，以液溴为溴代试剂制备得到α-溴代羰基物109C1-10；再在C1～C4的直链或支链醇中，与硫脲在70～80℃回流条件下环合得到2-氨基噻唑衍生物109C2-10；再在氢溴酸水溶液中用亚硝酸钠作为重氮化试剂，经重氮化溴代反应得到109C3-00；再用连二亚硫酸钠为还原剂，再在C1～C4的直链或支链醇为溶剂，还原得到109C4-00；所得的109C4-00再与三氯乙酰氯在甲苯中加入三乙胺，经傅克酰基化反应后，再加入碳酸氢钠水溶液，使109C5-11粗品从反应体系中析出，再经水打浆去除盐，用C1～C4的直链或支链醇，在0～40℃打浆去除杂，得到纯化的2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物；
2.一种制备依度沙班或其对甲苯磺酸水合物的方法，其特征在于：以乙腈、四氢呋喃为溶剂，用109C5-11为酰化试剂，在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉存在下，与化合物109T2-31进行缩合得到依度沙班，即109TM-01；由此方法制备依度沙班，再与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；
3.中间体化合物109C5-11，即2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，其特征为具有以下结构：
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