[发明专利]一种蒽醌类药物和核酸复合物纳米递送体系及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种蒽醌类药物和核酸复合物纳米递送体系及其制备方法与应用。该蒽醌类药物和核酸复合物纳米递送体系包括核酸和亲水性聚合物修饰的蒽醌类药物；所述蒽醌类药物为含有伯胺、仲胺和叔胺中至少一种基团的蒽醌类药物。组装成的纳米颗粒，可以提高核酸在体内的稳定性，并且结合小分子药物，实现协同作用。

技术领域

本发明涉及纳米药物载体领域，具体涉及一种蒽醌类药物和核酸复合物纳米递送体系及其制备方法与应用。

背景技术

核酸药物是指具有疾病治疗功能的DNA或RNA，与传统小分子药物和抗体药物相比，核酸药物可以从根源上调控致病基因的表达，并可以达到单碱基水平上的序列特异性，具有治标治本的特点。此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强和应用领域广等优点。

由于核酸药物十分不稳定，在体内给药时极易被血浆中的核酸酶降解，也极易被孔径为6-10nm的肾小球基膜经由滤过作用清除。同时，核酸药物的非特异性分布会降低靶组织的局部浓度，进入细胞的核酸还要成功进行溶酶体逃逸进入细胞质，才能发挥作用。因此，核酸类药物需要借助各类载体实现肿瘤部位的给药。核酸药物主要包括小干扰RNA、核酸适配体和反义核酸几类。

目前核酸药物的载体包括病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体转染效率较高，但是存在致突变性以及内源性重组等安全问题，而且使用成本高，不适用于临床。非病毒载体相对于病毒载体比较安全，成本较低，并且具有共递送药物的能力，是目前核酸药物载体研究的热点。

核酸药物和其它小分子药物的结合是疾病治疗中一个智能的并且有前景的协同策略，可以同时针对不同组分从而相互补充。但是由于两种药物的不同性质，共同递送的载体往往被设计成多功能化并且比较复杂。例如，小分子药物通常是疏水的化学结构，它需要载体通过疏水相互作用或者化学键合将其包载。对于核酸药物，由于其大分子和强负电荷的特性，可以通过化学键合或者静电相互作用包载入载体中。而复杂的共同递送载体可能会带来许多潜在的问题，如不可控性、毒性和低包载效率等。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种蒽醌类药物和核酸复合物纳米递送体系及其制备方法与应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种蒽醌类药物和核酸复合物纳米递送体系，包括核酸和亲水性聚合物修饰的蒽醌类药物；所述蒽醌类药物为含有伯胺、仲胺和叔胺中至少一种基团的蒽醌类药物。

本发明中亲水性聚合物修饰的蒽醌类药物上的正电荷的伯胺、仲胺和叔胺基团可以通过与核酸药物上磷酸根的静电相互作用结合形成复合物，从而共同递送两种药物。

优选的，所述蒽醌类药物上氨基和核酸上磷酸根基团的摩尔比为1:1～100:1。

优选的，所述亲水性聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸氨基酯类、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸中的一种或两种以上形成的任意均聚物或共聚物。

优选的，所述蒽醌类药物选自多柔比星、阿柔比星、到诺霉素、伊达比兴、表柔比星、米托蒽醌和氨柔比星中的至少一种。

优选的，所述亲水性聚合物修饰的蒽醌类药物中蒽醌类药物与亲水性聚合物之间的修饰可以为一些刺激敏感的化学键。例如可以为腙键、二硫键、硫缩酮键、硼酸邻苯二酚酯键、原酸酯键、乙烯基醚键和缩醛键中的一种或两种以上组合。

进一步优选的，所述亲水性聚合物中聚乙二醇嵌段的数均分子量范围为550～10000g/mol。聚乙二醇形成亲水性的壳，可以稳定胶束、避免被生物体内内质网清除和蛋白质的吸附作用。