[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的卤代吲哚苦参碱衍生物及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的卤代吲哚苦参碱衍生物及制备方法和应用。本发明提供了具有抗肿瘤活性的卤代吲哚苦参碱衍生物，其为式(I)所示的化合物，其中R为氟或碘，所述R的取代位点为吲哚环上4、5、6或7位取代中的一种或几种。本发明通过将槐果碱与卤代吲哚在水相和弱碱催化体系中进行化学反应与转换，得到一类具有抗肿瘤活性高、制法简便、成本低廉的卤代吲哚苦参碱衍生物。该卤代吲哚苦参碱衍生物与无取代的吲哚苦参碱衍生物、苦参碱相比，具有更高的抗肿瘤活性，在抗肿瘤领域具有良好的应用前景；

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一类具有抗肿瘤活性的卤代吲哚苦参碱衍生物及制备方法和应用。

背景技术

新型抗肿瘤药物创制是现代药物化学的最基本，也是重点发展的方向之一。植物来源的抗肿瘤药物在化学结构和作用机制方面均具有多样性。因此，基于对天然产物结构的修饰和改造，结合抗肿瘤活性及机理研究对推动新药研发具有重要的意义。我国抗肿瘤、抗菌类的药物市场潜力巨大，市场前景十分广阔。但同时因为目前药物疗效的局限性，新的抗肿瘤药物市场有待大力开发，抗肿瘤及抗菌药物开发已是药物开发的一大热门。而从植物中寻找开发有效抗肿瘤新药的前景是广阔的。

苦参碱类化合物是中国传统中草药苦参的重要活性成分，具有广泛的生物学活性，如抗肿瘤活性、抗菌活性、抗炎、抗病毒等作用，是目前开发新型抗肿瘤药物的重要先导化合物。但苦参碱类化合物药物主要以植物提取的天然化合物成分为主，其产量低且针对性弱。以苦参碱为先导化合物的新衍生药物研究和创制虽然得到重视，但也因未能优选到明显高效的新衍生物，苦参碱类新药开发进展缓慢。

肿瘤和微生物引发的各种疾病已成为人类生存和发展所面临的重要问题，以苦参碱等有活性天然化合物为先导化合物，通过结构修饰合成，创制抗肿瘤和抗菌新药成为解决这一问题的重要突破口。鉴于此，将苦参碱类化合物通过化学转化与取代吲哚基进行拼合，分析总结构效关系，发现抗肿瘤活性更强，毒性更低的化合物，对治疗肿瘤疾病具有重要意义。中国专利文献CN 201710412481.0公开了一种杂环苦参碱衍生物及其制备方法和应用，其中含有吲哚基苦参碱，但其抗肿瘤活性较低。

发明内容

本发明的首要目的是克服上述现有技术的缺陷和不足，以苦参碱为先导化合物经结构修饰，获得新的一类具有抗肿瘤活性高、制法简便、成本低廉的新型卤代吲哚苦参碱衍生物及制备方法和应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一类卤代吲哚苦参碱衍生物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐及前药、水合物、溶剂化物或代谢产物，

其中，R为氟或碘，所述R的取代位点为吲哚环上4、5、6或7位取代中的一种或几种。

优选地，所述R为吲哚环上4和/或5位取代的氟或碘。

本发明还提供了所述卤代吲哚苦参碱衍生物的制备方法，所述卤代吲哚苦参碱衍生物是由所述卤代吲哚、槐果碱、催化剂和溶剂，于60～140℃油浴条件下反应2.5～10h形成式(I)所示的化合物。

优选地，所述催化剂为弱碱盐；所述催化剂选自碳酸铯、氟化铯或磷酸三钾等中的一种或几种弱碱盐。对催化剂的选择方面，通过TLC检测发现，当合成产物5-氟吲哚苦参碱、5-碘吲哚苦参碱时，使用碳酸铯为催化剂，反应速度快且基本没有副产物生成。

优选地，所述溶剂选自无水乙醇、乙腈、二甲基亚砜、四甲氧基硅烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或无水甲醇中的一种或几种；优选为1,4-二氧六环、无水甲醇或二甲基亚砜。反应过程中需添加溶剂，通过TLC检测实时监测合成过程中目标产物的生成情况，发现溶剂为1,4-二氧六环时，合成产物5-氟吲哚苦参碱、5-碘吲哚苦参碱的产物的生成量较多，且副产物生成量较少。在合成过程中需要及时添加溶剂以防造成反应物干涸。