[发明专利]4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种4‑丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，用作预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂、肝脏保护药物中的应用。其化学结构通式为：式中：R₁选自正丁基、异丁基或叔丁基，R₂选自氢、羟基或卤素，R₃选自氢、羟基或羧酸酯，R₄选自氢、羟基或羧酸酯，R₅选自氢或羟基，R₆选自氢、羟基或卤素。本发明提供的4‑丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，大多数化合物对损伤细胞的保护率均高于90%，抗氧化活性和对损伤细胞的保护率显著区别于目前市面上所应用的天然动植物提取物。本发明提供的4‑丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物肝脏保护作用显著，不仅对脂肪生成有抑制作用，对NAFLD引起的肝损伤有显著改善作用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，用作预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂、肝脏保护药物中的应用。

背景技术

氧化应激反应是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧(ROS)或活性氮(RNS)产生过多，氧化程度超出细胞对氧化物的清除能力，机体的氧化系统/抗氧化系统失衡，从而导致组织和细胞发生氧化损伤的病理过程。氧化应激损伤与衰老、肿瘤以及疾病的发生发展密切相关，如：心脑血管疾病、炎症性疾病、糖尿病、神经系统退行性病变等。同时ROS反应明显增强，氧化应激损伤指标(如：超氧化物歧化酶SOD、丙二醛MDA等)显著升高。氧化应激与脂质过氧化在非酒精型脂肪肝(NAFLD)发生发展中起关键作用。血管内皮细胞的氧化损伤与二型糖尿病、动脉粥样硬化(AS)的发生和发展密切相关。最近研究表明，通过提高机体抗氧化能力来预防和治疗NAFLD、二型糖尿病和AS，是一种有效方式。

天然产物的主要有效成分的单一化合物作为化和药物本身或药物研发的先导化合物是药物研发的重要方法之一。二苯甲酮类化合物广泛分布于自然界，是一种具有独特结构的天然产物，生物活性众多：抗过敏、抗炎、抗肿瘤、α-葡萄糖苷酶抑制活性、心血管保护等，成为研究热点。近期研究发现二苯甲酮经结构修饰，具有抗炎、抗菌、抗大鼠Ⅱ型糖尿病肾病、抗动脉粥样硬化、大鼠缺血/再灌注心肌保护等生物活性，目前还没有4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物预防和治疗氧化应激损伤的报道。

目前，关于抗氧化剂研究较多，国内主要通过中药提取剂研究其抗氧化活性，如：山东北虫草不同极性部位、枫杨叶多糖、绿茶多酚、丹参、黄芩等中药提取物都显示有不同的抗氧化作用(参见文献：李万芳等，山东北虫草不同极性部位体外抗氧化活性研究，《中国药业》，2020，29(1)，23-25；谢朋飞等，响应面法优化枫杨叶多糖醇提取工艺及其抗氧化活性研究，《广州中医药大学学报》，2020，37(2)，341-347；王一鹏，丹参水溶性成分体外抗氧化活性的研究，《饮食保健》，2019，6(13)，89；刘媛媛等，基于雌激素受体调节Nrf2-ARE通路的黄芩中抗氧化成分的筛选，《中国药理学通报》，2019，35(6)，822-827；等)，提取方法复杂，效率低，获得单一有效成分少。

目前用于治疗二型糖尿病和NAFLD的药物种类繁多，无论是中成药还是中西药组合类药物，都有明确降低血糖和高脂的作用，却忽视了疾病所引起的肝脏损伤并发症，近年来尤其是因疾病本身氧化应激损伤所引起的肝脏损伤，加剧患者病情情况越加严重。开发一种预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂肝脏保护相关疾病的药物成为研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，该衍生物能够用作预防和治疗氧化应激损伤及降低血脂、保护肝脏药物中的应用，该化合物抗氧化活性显著。

本发明是通过以下技术方案实现的：4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物，其化学结构通式为式Ⅰ：

其中式Ⅰ中：

R₁选自正丁基、异丁基或叔丁基，