[发明专利]一种注射用盐酸去甲万古霉素制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用盐酸去甲万古霉素制剂，制剂中含有0.8g盐酸去甲万古霉素。注射用盐酸去甲万古霉素制剂的制备方法：首先制备盐酸去甲万古霉素原粉，然后进行药液配制并进行灌装，最后进行冻干处理，其特征在于：盐酸去甲万古霉素原粉的制备过程包括去甲万古霉素提纯和原粉的分装工艺，提纯工艺包括：（1）柱层析（2）膜系统浓缩（3）成品溶液经冻干、出箱、分装后得到盐酸去甲万古霉素原粉。本发明的生产的产品在纯度、澄清度、颜色、标示量、水分、含量、有关物质、稳定性等方面均符合标准规定，且产品的质量和稳定性远远高于现生产的产品。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种注射用盐酸去甲万古霉素制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸去甲万古霉素产生菌为放线菌中东方拟无枝菌酸菌的变种，其发酵代谢产生的多肽类抗菌素。去甲万古霉素可以抑制细胞壁糖肽聚合物的合成，因而妨碍细胞壁的形成。对各种革兰阳性菌、多重耐药的耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA/MRSCoN)、肠球菌等具高度的抗菌活性。厌氧链球菌、难辨梭状芽孢杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌对本品也甚敏感。绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定的敏感性。近年来，由于耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染增多，又发现难辨梭菌(CD)是酿成抗生素相关性的伪膜性肠炎的主要原因，使得去甲万古霉素的应用日渐增多，在临床上又重新确立了特殊地位。

盐酸去甲万古霉素是我国唯一的一个自主研制并成功应用于临床的糖肽类抗生素，其生产菌种的诱变和选育、结构的确认、分离和精制方法的建立以及药理和临床的研究均由华北制药集团独立完成。我单位研制成功的0.4gN-去甲万古霉素相当于0.5g万古霉素，因其敏感性强，效果显著等优点，更能被大众接受，可作为临床治疗耐甲氧西林葡萄球菌属感染的首选用药。但在临床应用中对于成人患者(成人每日0.8g-1.6g)而言0.4g规格有诸多不便，为方便临床使用，更大限度的发挥我国自主研发药物的临床价值，我单位开发0.8g注射用盐酸去甲万古霉素。

目前盐酸去甲万古霉素的生产具有以下缺点：

1)盐酸去甲万古霉素现有分离纯化主要工序有离子交换树脂吸附解析、碱沉酸溶、氧化铝层析等，现有提炼纯化工艺不能满足客户更高的质量要求，且盐酸去甲万古霉素原粉在铝桶中储存时，因氧化导致色级和含量降低。国际上未查到以东方拟无枝菌酸菌为发酵菌种，发酵生产盐酸去甲万古霉素及相关提炼工艺的文献报道。

2)在制剂生产过程中，西林瓶规格较小对冻干过程中产品的质量有影响；

3)冻干工艺普遍存在的弊端是生产的产品内部结构不均匀、分层、萎缩和批间均一性较差等问题。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种注射用盐酸去甲万古霉素制剂及其制备方法，提高去甲万古霉素中间体纯度；克服现有注射用制剂纯度低、杂质多、稳定性较差等缺点，使得注射用盐酸去甲万古霉素的质量和稳定性均得到提高。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种注射用盐酸去甲万古霉素制剂及其制备方法，制剂中含有0.8g盐酸去甲万古霉素，制备方法为：首先制备盐酸去甲万古霉素原粉，然后进行药液配制并进行灌装，最后进行冻干处理，其特征在于：盐酸去甲万古霉素原粉的制备过程包括去甲万古霉素提纯工艺，提纯工艺包括：

1)柱层析，将制得的盐酸去甲万古霉素料液以一定的流速通入装有新型聚合物填料的中压层析柱中进行洗脱，收集洗脱料液；

2)膜系统浓缩，洗脱液通过纳滤进行浓缩、水洗得到盐酸去甲万古霉素成品溶液；

3)成品溶液经冻干、出箱、分装后得到盐酸万古霉素原粉，分装过程中对铝桶进行氮气置换，降低桶内氧气浓度。

本发明技术方案的进一步改进在于包括以下步骤：

A，制备盐酸去甲万古霉素原粉；